劉 榮 趙柄康

1.昆明市食品藥品檢驗所，云南 昆明 650000;2.云南省昭通市第一人民醫(yī)院，云南 昭通 657000

人的一生中，骨處于不斷更新狀態(tài)，破骨細胞清除舊骨 (骨吸收)，繼之以成骨細胞填補新骨 (骨形成)，稱為骨的重建［1］。骨質(zhì)疏松癥 (Osteoporosis，OP)是由破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收作用絕對或相對的增加超過成骨細胞的骨形成作用所導(dǎo)致的骨量持續(xù)丟失及骨密度的持續(xù)下降所造成的一種疾?。?］，易引起骨的脆性增高及骨折的危險性增加。骨質(zhì)疏松癥在早期是個“寂靜的殺手”，可到晚期卻帶來了骨痛、骨折、駝背、矮小等問題，給家庭和社會帶來了沉重的負擔，嚴重威脅人類健康，藥物治療是骨質(zhì)疏松癥的重要治療手段之一，現(xiàn)就藥物治療情況概述于下。

1 骨吸收抑制劑

1.1 激素替代治療 (hormone replacement therapy，HRT)

絕經(jīng)后骨丟失加速的主要原因是雌激素水平降低，所以補充雌激素治療是減少骨質(zhì)丟失的根本措施。雌激素可以增強骨形成，抑制骨吸收，預(yù)防骨質(zhì)丟失［3］。單純給予雌激素適用于無子宮者。為保護子宮內(nèi)膜，對有完整子宮的婦女應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用足量的孕激素。臨床應(yīng)用HRT必須嚴格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥，權(quán)衡利弊，定期隨訪和進行婦科、乳腺方面的檢查，以減少危險性。

1.2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 (Selective este receptormodulator，SERM) 本類藥化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于雌激素，它們對骨骼和心血管系統(tǒng)有雌激素激活作用，而對子宮和乳腺少或無刺激作用。其代表藥有他莫昔芬 (tamoxifene，TAM)、雷洛昔芬 (raloxifene，RA)。RA是第一個被美國FDA批準用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的SERM。與雌激素治療相比，RA不增加子宮內(nèi)膜厚度，不引起陰道出血［4］?？娠@著降低浸潤性乳腺癌的危險性 (72%)，對血脂代謝也有良好的作用。巴多昔芬 (bazedoxifene)在改善乳腺癌和子宮內(nèi)膜組織的安全性的同時又提供對骨和血脂更好的療效。Silverman［5］等對6847名結(jié)經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者評估巴多昔芬預(yù)防骨折的效能和安全性，通過對實驗數(shù)據(jù)的分析，巴多昔芬與安慰劑組及雷洛昔芬相比，可以明顯降低高危人群非椎體骨折的發(fā)生率，并且巴多昔芬可以比雷洛昔芬更有效地減少非椎體骨折的風(fēng)險。巴多昔芬20mg和40mg組分別結(jié)合0.45mg和0.625mg的共軛雌激素 (CE)不僅可以明顯降低潮熱發(fā)生的頻率和嚴重程度，還可以改善陰道的萎縮［6］。巴多昔芬是一種有前途的預(yù)防和治療結(jié)經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物。

1.3 雙膦酸鹽 (bisphosphonates，BP) 雙膦酸鹽對骨有特殊的親和力，現(xiàn)在臨床上大多使用第三代產(chǎn)品，如阿倫膦酸鈉、卓能屈膦酸鈉等。阿倫膦酸鈉聯(lián)合雌激素治療圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥骨量減少有效而且安全［7］，目前雙膦酸鹽是最有效的抑制骨吸收的藥物［8］。

1.4 降鈣素 (calcitonin，CT) CT是甲狀腺C細胞分泌的單鏈多肽激素，CT通過與破骨細胞上的CT受體相結(jié)合，抑制破骨細胞的活性，同時CT還能促進成骨細胞的增生，有利于骨形成，增加骨密度。CT可抑制疼痛遞質(zhì)前列腺素的合成，在治療骨質(zhì)疏松癥引起的全身性疼痛方面效果明顯［9］。目前臨床常用的CT有鮭魚降鈣素 (密鈣西，sCT)、鰻魚降鈣素 (益鈣寧，eCT)。長期使用CT會發(fā)生逃逸現(xiàn)象，因而長期使用須配合鈣劑。

1.5 異黃酮衍生物 目前理想的新一代異黃酮衍生物主要應(yīng)用的有依普黃酮 (ipriflavone，Ipr)，是一種植物性雌激素類藥物，可直接作用于骨，主要用于絕經(jīng)后婦女和老年性骨質(zhì)疏松，對長期使用糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松也有一定效果。

1.6 骨保護素 (osteoprotegerin，OPG) 骨保護素是近年發(fā)現(xiàn)的破骨細胞局部抑制因子，已成為極具潛力的治療骨吸收類疾病的藥物。在破骨細胞分化過程中，破骨細胞分化因子 (RANKL)和OPG含量比明顯升高，骨代謝平衡向骨吸收端傾斜。OPG作為RANKL的誘餌受體，可阻止RANKL與RANK的結(jié)合，從而抑制破骨細胞前體的激活［10］。新型抗RANK配體單克隆抗體地舒單抗 (Denosumab)與RANKL有很高的親和力，阻止RANK配體活化破骨細胞表面的RANK，抑制破骨細胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加皮質(zhì)骨和骨小梁兩者的骨密度和骨強度，促進骨重建，降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女椎骨、非椎骨和髖骨骨折［11］。地舒單抗在增加骨質(zhì)疏松癥患者的骨礦物質(zhì)密度(BMD)方面較目前黃金標準治療藥雙膦酸鹽—阿倫膦酸鹽(Fosamax)更具療效，與雙膦酸鹽相比，地舒單抗可在骨破壞進程的更早期發(fā)揮治療作用。OPG通路代表著調(diào)節(jié)破骨細胞的分化而抑制骨重吸收的新的治療途徑，顯示了廣泛的治療前景。

1.7 組織蛋白酶K抑制劑 在組織蛋白酶K可以降解骨骼蛋白并且可以促進骨質(zhì)流失的理論基礎(chǔ)上，組織蛋白酶K抑制劑已經(jīng)成為治療骨質(zhì)疏松的一種新型治療方法。奧達卡替 (Odanactib)已被證實是目前最先進的組織蛋白酶K抑制劑，奧達卡替比雙膦酸鹽類藥服用起來更方便，其療效不會受食物的影響，無需在空腹時服用，也不會像雙膦酸鹽類藥一樣容易在骨骼組織中積聚。奧達卡替是唯一的既可以抑制破骨細胞生成又可以抑制破骨細胞活化的抗骨質(zhì)疏松藥物。目前大約16000名絕經(jīng)后婦女正在進行關(guān)于奧達卡替抗骨折療效的臨床三期的研究［12］。

2 骨形成促進劑

2.1 氟制劑 氟化物為骨形成刺激劑，作用強大，氟離子可以取代骨鹽羥磷灰石中的羥基，形成氟磷灰石，增加結(jié)晶性，降低骨鹽溶解度，氟化物可直接作用于成骨細胞，使松質(zhì)骨骨量增加，尤其是脊柱的骨量，但對皮質(zhì)骨無影響，因此，氟化物對不同部位的骨折也有不同的影響。氟化物對骨的作用與劑量有關(guān)，小劑量對骨量有益，降低骨折的發(fā)生率，大劑量可使骨形成異常，反而增加骨脆性，尤其是增加皮質(zhì)骨骨折［13］。其代表藥有:氟化鈉、一氟磷酸二鈉等。

2.2 甲狀旁腺激素 (parathyroid hormone PTH) PTH是維持機體鈣磷代謝平衡的一種重要的調(diào)鈣激素，是重要的骨形成促進劑。PTH促進骨骼合成代謝作用基于低劑量及間歇給藥方式。PTH間歇給藥主要增加小梁骨，以及小梁骨和骨皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)參數(shù)的改良。甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)是在研究惡性腫瘤引起的高鈣血癥機制的過程中被發(fā)現(xiàn)的一種多肽類物質(zhì)，因其氨基末端結(jié)構(gòu)和功能與PTH(1－34)十分相似而得名，二者不僅一級序列同源，三級結(jié)構(gòu)相似，并且能與共同的受體PTH/PTHrP受體結(jié)合，因此提出PTHrP與 PTH一樣能有效地促進骨骼形成［14］。

2.3 他汀類藥物 近期較多的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物有刺激骨形成，恢復(fù)骨骼微細結(jié)構(gòu)，增加骨強度及減少骨折發(fā)生率的作用。Solomon等［15］在臨床研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用他汀類藥物可使絕經(jīng)后婦女的髖部BMD明顯升高。作為一種骨合成代謝藥，他汀類藥物有望成為治療骨質(zhì)疏松癥的有效藥物之一，值得進一步研究。

2.4 鍶鹽 鍶是一種化學(xué)性質(zhì)類似于鈣的元素，低劑量的鍶對成骨細胞有促進作用和對破骨細胞有抑制作用。雷奈酸鍶是2004年底經(jīng)歐盟藥物評審委員會 (EMEA)批準上市的新型抗骨質(zhì)疏松藥物，是目前第一個既能抗骨吸收，又能促進骨形成的藥物。國外的多項大規(guī)模臨床對照結(jié)果顯示，本品不僅能顯著增加骨質(zhì)疏松患者的骨密度，降低骨折發(fā)生率，而且能改善骨的顯微結(jié)構(gòu)，增加正常動物的骨質(zhì)量。本品具有很好的生物利用度和耐受性，目前尚未有嚴重不良反應(yīng)的報道［16］。

2.5 維生素K2 維生素K2是骨和鈣代謝的必需物質(zhì)和關(guān)鍵控制因子。中老年人常常并發(fā)的骨質(zhì)疏松與動脈鈣化具有共同點致病機制，那就是由于維生素K2缺乏所導(dǎo)致的異常鈣代謝。維生素K2利用其高效谷氨酸殘基的r－羧化作用激活骨鈣素 (BGP)和基質(zhì)r－羧基谷氨酸蛋白 (MGP)，其活化程度取決于體內(nèi)維生素K2的水平?；罨蟮腂GP具有將Ca2+與羥磷灰石特異性靶向結(jié)合特性，從而打通鈣在骨骼定向沉積的通路，補足成骨短板。同時MGP對血管鈣化具有強烈的抑制作用，可徹底清除血管壁鈣斑，恢復(fù)血管彈性。此外，維生素K2還可顯著抑制骨基質(zhì)的溶解和骨鈣的流失，增加鈣的吸收與轉(zhuǎn)運，逆轉(zhuǎn)鈣的負平衡。維生素K2與其他抗骨質(zhì)疏松藥聯(lián)用，具有協(xié)同增效作用。

3 骨礦化藥物

3.1 鈣劑 我國營養(yǎng)學(xué)會制定成人每日鈣攝入推薦量800mg(元素鈣)是獲得理想骨峰值，維護骨骼健康的適宜劑量，如果飲食中鈣供應(yīng)不足可選用鈣劑補充。絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1000mg。目前的膳食營養(yǎng)調(diào)查顯示我國老年人平均每日從飲食中獲約400mg，故平均每日應(yīng)補充的元素鈣為500－600mg。鈣攝入可減緩骨的丟失，改善骨礦化。許多兒童由于鈣吸收不良而致骨峰量較低，使得他們以后患骨質(zhì)疏松癥的幾率增加。青春期女性可能是早期應(yīng)用鈣劑防治骨質(zhì)疏松的最佳對象［17］。鈣劑用于治療骨質(zhì)疏松癥時應(yīng)與其他藥物聯(lián)合使用。目前尚無充分證據(jù)表明單純補鈣可以替代其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療。

3.2 維生素D及其活性代謝物 老年人由于維生素D的合成能力下降，導(dǎo)致腸道對鈣的吸收減少，血鈣濃度下降，進而刺激甲狀旁腺素 (PTH)水平升高?；钚跃S生素D在體內(nèi)可增加鈣和磷的腸道吸收，并調(diào)節(jié)鈣和磷的平衡，尤其適用于腸鈣吸收不良，骨化三醇合成障礙及婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松引起的骨痛。活性維生素 D制劑有1a，25－(OH)2D3和1a－OH－D3兩種，后者在體內(nèi)經(jīng)肝細胞25羥化酶迅速羥化成1a，25－ (OH)2D3。臨床應(yīng)用資料顯示，活性維生素D(阿法骨化醇)能促進骨形成，提高骨密度和降低各種骨折的發(fā)生率。

4 中藥

關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)病因病機，許多醫(yī)家都有自己的論述。目前較為一致的觀點是骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與腎、肝、脾、瘀等都有關(guān)系［18］。其中腎虧為主，肝失疏泄為關(guān)鍵，脾虛為輔，血瘀是促進因素［19］。臨床用方多以右歸丸、左歸丸、歸脾湯、身痛逐瘀湯等隨癥加減化裁，用藥多涉及熟地、杜仲、淫羊藿、枸杞子、黃芪、當歸、白芍、蛇床子、桃仁、紅花等［20］。

5 小結(jié)

近年來隨著對成骨細胞與破骨細胞生物學(xué)的更深入了解，骨質(zhì)疏松癥治療藥物的研究開發(fā)有了很大進展，新的治療方法不斷出現(xiàn)。今后，隨著人們對骨質(zhì)疏松病因，病理機制的認識及分子生物學(xué)的研究進一步深入，新的治療方法和新藥會不斷涌現(xiàn)，將會有療效更好、副作用更小的藥物用于骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療。中藥治療骨質(zhì)疏松癥的作用是肯定的，其機制是從多環(huán)節(jié)、多靶點發(fā)揮綜合作用，西藥和中藥結(jié)合治療骨質(zhì)疏松癥將會是一個發(fā)展趨勢，從而達到緩解骨痛，改善功能，提高骨量，預(yù)防骨折的治療目的。

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