趙靜，郭淮蓮

偏頭痛與心臟右向左分流關(guān)系的研究進(jìn)展①

趙靜，郭淮蓮

偏頭痛發(fā)病機(jī)制仍不清楚。超聲診斷研究提示，偏頭痛患者心臟右向左分流的發(fā)生率明顯升高，尤其是先兆偏頭痛。介入卵圓孔封堵術(shù)可以緩解甚至治愈偏頭痛。本文對偏頭痛和心臟右向左分流的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

偏頭痛；心臟右向左分流；卵圓孔未閉封堵術(shù)；綜述

[本文著錄格式] 趙靜，郭淮蓮.偏頭痛與心臟右向左分流關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2014,20(4):344-346.

偏頭痛是一種常見的原發(fā)性頭痛疾患，患病率為10%～12%[1]，其特征是發(fā)作性的，多為偏側(cè)、中重度搏動性頭痛，活動后加重，可伴有惡心嘔吐、畏光畏聲，給患者帶來極大的痛苦。雖然有許多藥物用于偏頭痛的預(yù)防和治療，但均為對癥治療，而且這些治療并不是對所有的患者都有效。出現(xiàn)這種情況的主要原因是對偏頭痛的發(fā)病機(jī)制并不十分清楚。

近年來，隨著超聲診斷技術(shù)的發(fā)展，偏頭痛和心臟右向左分流(right-to-left shunt,RLS)的關(guān)系越來越受到重視。

1 偏頭痛的發(fā)病機(jī)制

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，各國學(xué)者就此提出許多學(xué)說，較為公認(rèn)的有以下幾種。

1.1 血管源性學(xué)說

1963年，Wolff認(rèn)為偏頭痛的發(fā)生主要是血管舒縮功能障礙引起的。發(fā)病初期顱內(nèi)血管收縮引發(fā)先兆；而后顱外血管擴(kuò)張，產(chǎn)生搏動性頭痛，持續(xù)的血管擴(kuò)張導(dǎo)致血管壁局限性水腫，進(jìn)一步使頭痛由搏動性變?yōu)槌掷m(xù)性。

1.2 皮層擴(kuò)布性抑制(cortical spreading depression,CSD)

動物研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮質(zhì)受到有害刺激后出現(xiàn)枕部腦電活動抑制。這種抑制以2～5 mm/min的速度向鄰近皮質(zhì)擴(kuò)散，并伴隨擴(kuò)展性血流量減少[2]。這種現(xiàn)象被稱為CSD。有學(xué)者利用腦磁圖和MRI等技術(shù)研究證實(shí)，偏頭痛先兆的進(jìn)展方式與CSD極為相似[3]。因此，用CSD解釋偏頭痛先兆得到許多學(xué)者的認(rèn)可。

1.3 三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說

三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)或中樞神經(jīng)內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)存在功能缺陷，分布于硬腦膜的三叉神經(jīng)無髓纖維受到刺激，釋放血管活性物質(zhì)，產(chǎn)生神經(jīng)源性炎癥，使血管擴(kuò)張、血漿外滲、肥大細(xì)胞脫顆粒等，進(jìn)而刺激痛覺纖維傳入中樞，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致頭痛發(fā)作[4]。

已有研究顯示，5-羥色胺(5-HT)受體激動劑曲普坦類制劑可通過作用于三叉神經(jīng)復(fù)合體受體，終止偏頭痛急性發(fā)作。降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)受體拮抗劑微量滲入三叉神經(jīng)復(fù)合體，可有效抑制三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)痛覺信息傳遞[5-6]。這些研究為三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說提供了支持。

1.4 其他

血管活性物質(zhì)如5-HT、CGRP、P物質(zhì)、內(nèi)皮素，以及核因子-κB、炎癥因子和細(xì)胞癌基因等與偏頭痛關(guān)系的認(rèn)識也日趨成熟[7-10]。

2 RLS形成的原因

心臟RLS分為心內(nèi)RLS和心外RLS兩種機(jī)制。其中心內(nèi)RLS主要機(jī)制是卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)；心外RLS主要機(jī)制是肺動靜脈畸形(pulmonary arteriovenous malformation,PAVM)，或稱肺動靜脈瘺。

2.1 PFO

卵圓孔是胚胎期正常血液循環(huán)的組成部分之一，位于原發(fā)房間隔上緣與繼發(fā)房間隔下緣的交界處。正常情況下，胚胎期尚未建立肺循環(huán)，來自下腔靜脈的部分血液通過卵圓孔從右房直接進(jìn)入左房。出生后隨著肺循環(huán)的建立，左房壓力大于右房，迫使原發(fā)房間隔的薄片壓在繼發(fā)房間隔上，從而使卵圓孔功能上閉合。一般在2歲之前，原發(fā)房間隔和繼發(fā)房間隔融合，使卵圓孔永久閉合，達(dá)到解剖閉合。尸檢發(fā)現(xiàn)，大約1/4成年人兩者未完全融合[11]。當(dāng)右心房壓力大于左心房時(shí)就能使卵圓孔再次打開，稱為PFO。

2.2 PAVM

PAVM分為先天性和繼發(fā)性兩種，主要是肺動、靜脈之間存在異常的通道，血液未經(jīng)氧合直接由肺動脈進(jìn)入肺靜脈，造成不同程度的RLS。

3 心臟RLS與偏頭痛

3.1 RLS和偏頭痛關(guān)系研究的現(xiàn)狀

1998年，Del Sette等首次發(fā)表1篇病例對照研究，其中先兆偏頭痛組44例，50歲以下局灶性腦缺血組77例，正常對照組50例。分別用經(jīng)顱多普勒超聲發(fā)泡實(shí)驗(yàn)方法評估是否存在RLS。先兆偏頭痛組陽性率41%，局灶性腦缺血組35%，正常對照組16%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，先兆偏頭痛組RLS的發(fā)生率同正常對照組相比有顯著性差異(P＜0.05)[12]。

緊接著，Anzola等在1999年也用相同的方法評估113例先兆偏頭痛患者、53例無先兆偏頭痛患者和25名正常對照的RLS發(fā)生率，并得出結(jié)論：先兆偏頭痛組RLS發(fā)生率與無先兆偏頭痛組、正常對照組均存在顯著性差異(P=0.002,P=0.01)，而無先兆偏頭痛組與正常對照組相比無顯著性差異[13]。2001年英國學(xué)者用右心聲學(xué)造影的方法評估潛水員中減壓病患者RLS的發(fā)生率，并對分流量進(jìn)行分級。每位入組患者還被詳細(xì)詢問是否存在偏頭痛病史。研究結(jié)果顯示，潛水員中減壓病患者RLS的發(fā)生率為53%，RLS分流量越大的患者越容易并發(fā)先兆偏頭痛，而無先兆偏頭痛與RLS的分流量無明顯相關(guān)。此研究從側(cè)面印證先兆偏頭痛和RLS存在一定的相關(guān)性[14]。此后Dalla和Schwerzmann也分別得出相似結(jié)論[15-16]。

3.2 RLS導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作的可能機(jī)制

首先，因?yàn)镽LS的存在，來自右心的微栓子未通過肺的過濾直接進(jìn)入體循環(huán)，到達(dá)腦循環(huán)后可觸發(fā)頭痛。支持此說法的依據(jù)是，Nozari等向小鼠頸動脈循環(huán)中注入特殊物質(zhì)或空氣栓子，發(fā)現(xiàn)空氣微栓子可不引起腦梗死而誘發(fā)CSD，聚苯乙烯微栓子或者膽固醇結(jié)晶微栓子也可不引起腦梗死而誘發(fā)CSD，從而誘發(fā)偏頭痛發(fā)作[17]。此外，多國學(xué)者在不同的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，先兆偏頭痛患者缺血性血管病的發(fā)生率較正常人明顯增高。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者體內(nèi)血小板活化程度升高的水平與缺血性腦卒中患者相似[18]。以上研究均提示，偏頭痛的發(fā)生可能與反常栓塞相關(guān)。

其次，靜脈系統(tǒng)內(nèi)的血管活性物質(zhì)(如5-HT)若進(jìn)入腦循環(huán)，積累到一定量可觸發(fā)偏頭痛[14]。正常情況下，這類物質(zhì)均可經(jīng)肺過濾和解毒，RLS的存在使其跳過肺循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)，積累到一定程度即可觸發(fā)頭痛。而且慢性RLS的存在還可能造成偏頭痛被觸發(fā)的閾值降低，更容易觸發(fā)偏頭痛[19]。

再次，Wilmshurst等的研究發(fā)現(xiàn)，在一些家族中心房分流有著常染色體顯性遺傳的特點(diǎn)，同時(shí)這種遺傳還和先兆偏頭痛相關(guān)[20]。所以，房間隔發(fā)育異常和偏頭痛之間可能存在著共同的遺傳底物。

最后，心房間壓力的不平衡可引起心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide,ANP)分泌增多，從而觸發(fā)偏頭痛[21]。但是ANP分泌增多更易出現(xiàn)在房間隔缺損，而不是PFO。這也進(jìn)一步提示，心房間分流可能引起一些改變，更易觸發(fā)偏頭痛。

3.3 PFO封堵治療偏頭痛的相關(guān)研究

越來越多的研究表明，偏頭痛與RLS相關(guān)。一些學(xué)者嘗試對偏頭痛患者進(jìn)行PFO封堵術(shù)以觀察療效。開始的研究僅限于存在確切反常栓塞證據(jù)的偏頭痛患者。英國學(xué)者在對患減壓病的潛水員進(jìn)行RLS和偏頭痛發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)后，接著對病例資料進(jìn)行回顧性研究。其中37例減壓病患者因出現(xiàn)腦卒中行PFO封堵術(shù)，并有21例存在偏頭痛。經(jīng)過一段時(shí)間隨訪得出，21例偏頭痛患者中10例癥狀完全消失，8例癥狀改善。與此同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)，37例減壓病患者中11例在做完封堵術(shù)后立刻出現(xiàn)閃光樣視覺先兆，4例患者術(shù)后很快出現(xiàn)典型的偏頭痛癥狀[14]。

以上關(guān)于PFO封堵的研究都是一些回顧性研究。2006年，MIST(Migraine Intervention with Starflex Technology)研究是第一個(gè)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心病例對照研究。研究者篩選符合條件的患者(1.確診先兆偏頭痛；2.每月頭痛5 d以上；3.服用兩種預(yù)防性治療藥物，癥狀緩解不明顯；4.每月無頭痛7 d以上；5.右心聲學(xué)造影證實(shí)存在中～大量RLS)，將入組的患者隨機(jī)平均分為兩組，一組患者用NMT STARFlex裝置進(jìn)行PFO封堵；一組患者只進(jìn)行麻醉和手術(shù)切口，模擬手術(shù)過程但不進(jìn)行封堵。術(shù)后3個(gè)月，入組患者均口服阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，并配合頭痛癥狀評估。

隨訪6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，手術(shù)組僅有3例患者頭痛得到完全緩解(緩解率5%)，假手術(shù)組也僅3例癥狀完全緩解(緩解率4%)。然而手術(shù)組中42%患者的頭痛癥狀得到緩解(頭痛天數(shù)減少一半以上)，與假手術(shù)組相比(頭痛緩解率為23%)，兩者存在顯著性差異(P=0.038)[22]。由此可見，MIST研究顯示PFO封堵治療并不能有效治愈偏頭痛，但可以明顯緩解癥狀。

2010年，Rigatelli等入組86例偏頭痛患者，其中40例進(jìn)行PFO封堵術(shù)，46例堅(jiān)持藥物治療。治療前后采用偏頭痛殘疾程度評估問卷(MIDAS)進(jìn)行評估，最短隨訪6個(gè)月，最長隨訪48個(gè)月。完成所有隨訪后得出結(jié)論，封堵組所有患者偏頭痛的癥狀均得到不同程度的緩解(17例緩解100%、16例緩解50%、7例緩解25%)，其中32例有先兆偏頭痛患者先兆消失率為100%，而藥物治療組46例中僅12例偏頭痛癥狀得到緩解(25%)，其余34例無明顯變化[23]。

近年來，國內(nèi)也越來越重視偏頭痛和PFO的關(guān)系。鄧燕玲等通過對23例偏頭痛患者行PFO封堵術(shù)，比較術(shù)前和術(shù)后偏頭痛的緩解情況，平均隨訪247 d后發(fā)現(xiàn)，封堵術(shù)后頭痛較治療前明顯緩解(P＜0.05)[24]。

由此可見，PFO封堵術(shù)并不能立刻終止偏頭痛發(fā)作，甚至可誘發(fā)偏頭痛甚至偏頭痛先兆。但從Rigatelli等的研究來看，患者的遠(yuǎn)期預(yù)后獲益明顯[23]。這還需要進(jìn)行更大樣本量、多中心的隨機(jī)病例對照研究來證實(shí)。

4 展望

偏頭痛患者心臟RLS的發(fā)生率顯著高于正常人，這一現(xiàn)象在先兆偏頭痛患者中尤其顯著。然而，RLS觸發(fā)偏頭痛的機(jī)制還存在一些疑問，需更多的相關(guān)研究來解釋，并且偏頭痛患者行PFO封堵術(shù)是否獲益，還需進(jìn)行更大樣本量、更長隨訪時(shí)間的研究。

[1]Beda RD,Gill EA Jr.Patent foramen ovale:Dose it play a role in the pathophysiology of migraine headache?[J].Cardiol Clin,2005,23(1):91-96.

[2]Leao AA.Spreading depression[J].Funct Neurol,1986,1(4): 363-366.

[3]何小華,張?zhí)K明.偏頭痛發(fā)病機(jī)理與防治研究進(jìn)展[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2000,13(3):191-192.

[4]Richter F,Mikulik O,Ebersberger A,et al.Noradrenergic agonists and antagonists influence migration of cortical spreading depression in rat—a possible mechanism of migraine prophylaxis and prevention of postischemic neuronal damage[J].J Cereb Blood Flow Metab,2005,25(9):1225-1235.

[5]Abbey MJ,Patil VV,Vause CV,et al.Repression of calcitonin gene-related peptide expression in trigeminal neurons by a Theobroma cacao extract[J].J Ethnopharmacol,2008,115(2): 238-248.

[6]Li D,Ren Y,Xu X,et al.Sensitization of primary afferent nociceptors induced by intradermal capsaicin involves the peripheral release of calcitonin gene-related peptide driven by dorsal root reflexes[J].Pain,2008,9(12):1155-1168.

[7]郭宇博.不同配伍中藥方劑對偏頭痛大鼠血清和腦組織中5-HT含量的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2010,16(3):206-208.

[8]Cady RJ,Glenn JR,Smith KM,et al.Calcitonin gene related peptide promotes cellular changes in trigeminal neurons and glia implicated in peripheral and central sensitization[J].Mol Pain,2011,7(1):94.

[9]王蓉飛,于生元.氟桂利嗪對偏頭痛模型大鼠中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)NF-κB蛋白表達(dá)的影響[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2011,17(2):107-110.

[10]譚亮,樊光輝.偏頭痛發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志,2012,17(9):571-573.

[11]Hagen PT,Scholz DG,Edward WD.Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades of life:an autopasy study of 965 normal hearts[J].Mayo Clin Proc,1984,59 (1):17-20.

[12]Del Sette M,Angeli S,Leandri M,et al.Migraine with aura and right-to-left shunt on transcranial Doppler:a case-control study[J].Cerebrovasc Dis,1998,8(6):327-330.

[13]Anzola GP,Mangoni M,Guindani M,et al.Potential source of cerebral embolism in migraine with aura:a transcranial Doppler study[J].Neurology,1999,52(8):1622-1625.

[14]Wilmshurst P,Nightingale S.Relationship between migraine and cardiac and pulmonary right-to-left shunts[J].Clin Sci, 2001,100(2):215-220.

[15]Dalla VG,Guindani M,Zavarise P,et al.Prevalence of patent foramen ovale in a large series of patients with migraine with aura,migraine without aura and cluster headache,and relationship with clinical phenotype[J].J Headache Pain,2005,6(4): 328-330.

[16]Schwerzmann M,Nedeltchev K,Lagger F,et al.Prevalence and size of directly detected patent foramen ovale in migraine with aura[J].Neurology,2005,65(9):1415-1418.

[17]Nozari A,Dilekoz E,Sukhotinsky I,et al.Microemboli may link spreading depression,migraine aura and patent foramen ovale[J].Ann Neurol,2010,67(2):221-229.

[18]Zeller JA,Frahm K,Baron R,et al.Platelet leukocyte interaction and platelet activation in migraine:A link to ischemic stroke?[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2004,75(7):984-987.

[19]Wilmshurst P,Nightingale S.The role of cardiac and pulmonary pathology in migraine:A hypothesis[J].Headache,2006, 46(3):429-434.

[20]Wilmshurst PT,Pearson MJ,Nightingale S,et al.Inheritance of persistent foramen ovale and atrial septal defects and the relation to familial migraine with aura[J].Heart,2004,90(11): 1315-1320.

[21]Yankovsky AE,Kuritzky A.Transformation into daily migraine with aura following transcutaneous atrial septal defect closure[J].Headache,2003,43(5):496-498.

[22]Tepper SJ,Sheftell FD,Bigal ME.The patent foramen ovalemigraine question[J].Neurol Sci,2007,28(Suppl 2):S118-S123.

[23]Rigatelli G,Dell'Awocata F,Ronco F,et al.Primary transcatheter patent foramen ovale closure is effective in improving migraine in patient with high-risk anatomic and functional characteristics for paradoxical embolism[J].JACC Cardiovasc Interv,2010,3(3):282-287.

[24]鄧燕玲,劉亢丁,吳秀娟,等.伴卵圓孔未閉的偏頭痛患者23例經(jīng)皮封堵術(shù)治療后的療效及安全性觀察[J].中華神經(jīng)科雜志,2013,46(3):180-184.

Advance in Relationship between Migraine and Cardiac Right-to-left Shunts(review)

ZHAO Jing,GUO Huai-lian.Department ofNeurology,People's Hospital,Peking University,Beijing 100044,China

The pathogenesis of migraine is not fully understood as yet.Recently,with the development of ultrasonography,some studies indicated that the prevalence of right-to-left shunt(RLS)seemed to be higher in migraine,especially in migraine with aura.The progress in the relationship between migraine and RLS was reviewed.

migraine;cardiac right-to-left shunts;patent foramen ovale closure;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.04.010

R747.2

A

1006-9771(2014)04-0344-03

2013-04-07

2013-06-21)

北京大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市100044。作者簡介：趙靜(1986-)，女，山西臨汾市人，碩士研究生，主要研究方向：偏頭痛。通訊作者：郭淮蓮，女，博士，主任醫(yī)師。