李 娟 ，張學(xué)順 ，傅春升

（1．山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250355； 2．山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011）

近年來，抗菌藥物被濫用并日益威脅著人類生命安全，尤其是醫(yī)生無指征用藥、用藥時間長、選擇藥物不合理等，造成細菌耐藥、多藥耐藥菌、超級細菌等現(xiàn)象。中藥具有不易產(chǎn)生耐藥性、不良反應(yīng)低、與抗生素聯(lián)用可逆轉(zhuǎn)抗生素的耐藥性等優(yōu)點，因此從抗細菌、真菌、支原體、衣原體等方面尋求中藥天然抗生素已成為解決細菌耐藥的新途徑。筆者就近年來對中藥抗菌有效化學(xué)物質(zhì)、抗菌機制和中藥逆轉(zhuǎn)耐藥性等的研究成果進行分類綜述。

1 中藥抗菌制劑

1．1 單味中藥及中藥單體

中藥單味藥、中藥單體在臨床上的應(yīng)用已越來越廣泛。近幾年發(fā)現(xiàn)了一些具有抗菌作用的單味中藥和中藥單體，如解表藥麻黃、桂枝、菊花，清熱藥金銀花、連翹、青蒿等。江震獻等[1]首次對蝎子草的抗菌活性化合物進行了研究，從蝎子草醋酸乙酯提取物中分離得到了兩個化合物β－谷甾醇和對羥基肉桂酸乙酯，發(fā)現(xiàn)其對金黃色葡萄球菌均有良好的抑制作用。楊小明等[2]用二倍稀釋法測定了從銀杏外種皮中得到的銀杏酸混合物及C13B0，C15B1，C17B1這3種單體抗菌活性，結(jié)果銀杏酸混合物對痤瘡丙酸桿菌等革蘭陽性菌具有良好的抑制作用，其中以C13B1效果最好。韋建華等[3]以金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、綠膿桿菌對草龍?zhí)崛∥锛皢误w化合物沒食子酸進行抗菌活性研究，結(jié)果沒食子酸單體對以上4種細菌均有良好的抑制作用。

1．2 中藥復(fù)方

中藥多為復(fù)方用藥，中藥復(fù)方的水提物、醇提物等在抗感染方面的研究也有很大的成效。中藥復(fù)方具有多向性、多層面、多靶點的特點，使細菌難以同時產(chǎn)生對抗多種抗菌成分的多重突變。王新等[4]采用二倍稀釋法測定黃芩、秦皮、白頭翁、苦參不同組方對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和沙門菌的體外抑菌效果，得出4種中藥體外抗菌最佳配伍比例為1∶4∶1∶2。馬朝等[5]研究了雙黃連片的體內(nèi)抑菌作用，結(jié)果表明雙黃連片對細菌感染小鼠有明顯的保護作用。游思湘等[6]對大白兔肌肉注射復(fù)方黃連注射劑，測定不同時間含藥血清對耐藥性金黃色葡萄球菌的抑菌圈直徑，結(jié)果表明復(fù)方黃連注射劑含藥血清對耐藥性金黃色葡萄球菌具有明顯的抑制作用。

2 中藥抗菌有效成分

許多中草藥的活性成分已經(jīng)得到確定，中藥抗菌藥有效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究也越來越深入。研究表明中藥抗菌的有效成分主要有黃酮類、皂苷類、揮發(fā)油類、生物堿類、糖類等，有些中藥已得到抗菌單體并確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)。

黃酮類：金蓮花具有清熱解毒、抗菌消炎的功效，臨床上常用于治療扁桃體炎和中耳炎。李占林等[7]對金蓮花水提物中具有抗菌活性的成分進行了研究，得到7個化合物，分別鑒定為藜蘆酸、苯甲酸、R－10，16－二羥基十六烷酸、芹菜素、木犀草素、鼠尾草素和槲皮素。張廣文等[8]對廣藿香中分離得到的黃酮類化合物進行體外抗真菌活性研究，結(jié)果受測的4個化合物均具有抗真菌活性。

香豆素類：香豆素類化合物具有抗真菌、細菌的藥理活性，是具有較大抗菌應(yīng)用價值的一類化合物。蔡正軍等[9]對白根獨活抗菌有效部位氯仿萃取部位的的化學(xué)成分進行分離純化，經(jīng)鑒定得到異歐前胡素、異氧化前胡素、水合氧化前胡內(nèi)酯、佛手柑內(nèi)酯、栓翅芹烯醇，均為線性呋喃香豆素。孫藝方等[10]從紫花地丁的甲醇提取物中分離鑒定出4個具有抗菌活性的香豆素類化合物，七葉內(nèi)酯，6，7－二甲氧基香豆素，東莨菪內(nèi)酯和5－甲氧基－7－羥甲基香豆素，發(fā)現(xiàn)其對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等均有抑菌和殺菌活性。

揮發(fā)油類：含揮發(fā)油的中草藥或提取出的揮發(fā)油大多具有抑菌作用，如中藥枳實、艾葉、蒼術(shù)、花椒、姜黃的揮發(fā)油提取物都具有不同程度的抑菌作用。劉俊等[11]通過GC－MS從白木香種子揮發(fā)油中檢出23個成分，測定種子揮發(fā)油樣品溶液的抗菌活性，結(jié)果表明種子揮發(fā)油對抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有抑制作用。趙夏博等[12]用水蒸氣蒸餾法提取降香揮發(fā)油，以硫酸卡那霉素為陽性對照測定揮發(fā)油的抗菌活性，結(jié)果表明其對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和金黃色葡萄球菌均有抑制作用。

多糖類：研究發(fā)現(xiàn)，升麻、蜂花粉、土茯苓等的多糖成分也具有一定的抗菌作用。王紀祥等[13]對升麻化學(xué)成分的抗菌活性進行了研究，鑒定出的3種化合物25－O－乙酰升麻醇、興安升麻苷C、12β－羥基升麻醇具有良好的抗菌活性，其中興安升麻苷C的抗菌活性最好。楊曉杰等[14]對亞洲蒲公英花序內(nèi)多糖的抗菌活性進行了研究，表明其多糖成分有一定的抗細菌和真菌作用。

生物堿類：苦參中的有效成分主要為苦參堿和氧化苦參堿。桂蜀華等[15]對苦參堿進行了抗皮膚癬菌的活性研究，表明苦參堿對皮膚真菌菌株有良好的抑制作用，具有較強的抗真菌活性。楊勇等[16]對黃連中4種生物堿小檗堿、黃連堿、藥根堿的抑菌活性進行了研究，結(jié)果表明4種生物堿均具有抗菌活性，其中小檗堿的抑菌活性最大。

3 中藥抗菌作用機制

中藥由于其成分的復(fù)雜性和作用的多樣性，對其抗菌機制的研究目前還比較淺顯，研究手段也比較局限。中藥既可以直接抑殺細菌，又可以通過增強機體免疫力而發(fā)揮抑菌作用。近幾年的研究表明，中藥抗菌作用機制主要有干擾細胞壁合成、損傷胞漿膜、影響細胞蛋白合成、影響核酸合成、干擾遺傳密碼復(fù)制等。

影響細胞蛋白質(zhì)合成：江惠[17]從竹葉中提取純化天然活性抗菌肽，通過 N－苯甲酰－DL－精氨酸 －對硝基苯胺鹽酸鹽法（BAPNA法）測定竹葉天然抗菌肽對胰蛋白酶的抑制活性，結(jié)果表明，竹葉有良好的抑菌作用。張明[18]對金果欖有效成分的抗菌機理進行了研究，發(fā)現(xiàn)其有效成分巴馬亭／藥根堿可致細菌菌絲畸形、內(nèi)容物外泄，植物病原真菌菌絲體的可溶性蛋白含量降低。

損傷胞漿膜：萬力等[19]將山蒼子油作用于申克孢子絲菌，電鏡觀察顯示山蒼子油作用24 h后申克孢子絲菌胞膜及胞壁結(jié)構(gòu)模糊，胞漿皺縮，細胞器及細胞核結(jié)構(gòu)模糊，結(jié)果提示山蒼子油可破壞菌胞膜，從而破壞胞膜選擇通透性，使細胞內(nèi)滲透壓降低，干擾其正常代謝，促進了細胞的死亡。

干擾核酸合成：煙曲霉是一種重要的致病菌，進入人體后能引起多重變應(yīng)性和侵入性疾病。王剛生等[20]將桂皮油藿香油的復(fù)合物作用于煙曲霉菌，電鏡觀察顯示藥物穿透細胞壁和細胞膜，干擾甘露聚糖幾丁質(zhì)－葡聚糖的合成，破碎的細胞壁刺入細胞內(nèi)，干擾核酸和蛋白質(zhì)的合成，使細胞器、細胞核受到損傷，內(nèi)容物流失，直至細胞崩裂死亡。

干擾細胞壁合成：張慧蕓等[21]將丁香提取物作用于大腸桿菌和單增李斯特菌，掃描細胞膜受到嚴重的損壞，表明作用機理為膜密度降低，內(nèi)容物減少，干擾蛋白質(zhì)和細胞壁的合成。姜濤等[22]將含有沒食子酸酯的綠茶粗提物作用于恥垢分枝桿菌，作用后細胞壁呈現(xiàn)膨出、變形等形態(tài)學(xué)變化，細胞質(zhì)出現(xiàn)疏密不均現(xiàn)象，推測主要成分與恥垢分枝桿菌細胞質(zhì)膜蛋白特異性結(jié)合后影響了細胞壁肽聚糖的代謝，從而產(chǎn)生抑菌作用。

4 中藥逆轉(zhuǎn)細菌耐藥性的研究

隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，細菌對抗生素藥物產(chǎn)生耐藥性的問題越來越嚴峻，中藥具有不易產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)點，研究和開發(fā)抗菌中藥對解決細菌耐藥性具有重要意義。中藥逆轉(zhuǎn)耐藥性的機制，主要有消除耐藥質(zhì)粒、抑制β－內(nèi)酰胺酶、基因突變、抑制耐藥菌外排泵、抑制細菌生物被膜形成等[23]。

消除耐藥質(zhì)粒：王小平等[24]通過研究松蘿酸對金黃色葡萄球菌耐藥質(zhì)粒體外消除發(fā)現(xiàn)，松蘿酸對該耐藥菌株質(zhì)粒有消除作用。汪東海等[25]將黃芩苷作用于對慶大霉素和環(huán)丙沙星雙重耐藥的鮑曼不動桿菌，部分耐藥株的最低抑菌濃度（MIC）值下降至敏感水平，表明黃芩苷能夠消除鮑曼不動桿菌低水平耐藥株攜帶的質(zhì)粒，恢復(fù)菌株對慶大霉素和環(huán)丙沙星的敏感性。

基因突變：王禹等[26]用五倍子、防風(fēng)、丹皮等中藥含藥血清對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）進行耐藥性逆轉(zhuǎn)試驗，觀察試驗前后受試菌抑菌環(huán)直徑的變化，藥物組均能不同程度擴大頭孢唑林鈉、頭孢呋辛等藥物的抑菌環(huán)直徑，推測它們可能通過MRSA的mecA基因或其調(diào)控因素影響基因的表達，或使PBP2a產(chǎn)生減少或消除從而達到耐藥逆轉(zhuǎn)的作用。

抑制β－內(nèi)酰胺酶：何明等[27]對清熱解毒中藥雙黃連、清開靈作用的β－內(nèi)酰胺酶（ESBLs）大腸埃希菌活性進行測定，作用后細菌β－內(nèi)酰胺酶活性較未處理的肉湯菌酶活性均有明顯的降低，表明雙黃連、清開靈具有抑制β－內(nèi)酰胺酶活性的作用。蘆亞君等[28]用三黃湯、黃連解毒湯和五味消毒飲探討對超廣譜β－內(nèi)酰胺酶活性及表達的抑制作用，表明三黃湯、黃連解毒湯和五味消毒飲抑制超廣譜β－內(nèi)酰胺酶的活性和表達是其降低細菌耐藥性的機制之一。

抑制耐藥菌外排泵：黃瑞玉等[29]研究連翹對多藥耐藥鮑曼不動桿菌主動外排泵編碼基因adeB的影響，通過分析作用前后MIC變化較大的代表菌株的基因片段，表明較低濃度時可通過抑制鮑曼不動桿菌對環(huán)丙沙星的主動外排作用，并可引起主動外排泵編碼基因adeB序列發(fā)生變異從而降低環(huán)丙沙星的MIC。韓燕等[30]復(fù)方清熱顆粒對耐環(huán)丙沙星銅綠假單胞菌外排泵影響的作用機制，表明復(fù)方清熱顆粒含藥血清可抑制銅綠假單胞菌的外排泵。

抑制細菌生物被膜形成：郭向華等[31]探討苦參堿對慢性銅綠假單胞菌（PA）生物膜肺部感染大鼠的免疫保護作用，發(fā)現(xiàn)苦參堿能夠誘導(dǎo)肺Th1型免疫反應(yīng)，加快PA生物膜肺炎大鼠肺部的細菌清除及減輕肺部病理損傷，對PA生物膜肺感染大鼠具有免疫保護作用。黃曉敏等[32]研究發(fā)現(xiàn)，五倍子醇提液能明顯減少不同MIC濃度對假單胞銅綠桿菌生物膜的數(shù)量，增加至2倍的MIC時24 h內(nèi)生物膜活菌數(shù)被完全清除。表明五倍子醇提液對銅綠假單胞菌生物膜細菌有清除效應(yīng)和完全清除效應(yīng)。

5 中藥與抗菌藥物聯(lián)用

某些中藥不僅自身具有抗菌作用，中藥與抗生素聯(lián)用也可增強藥物的抗菌性。隨著抗生素藥物耐藥性的不斷增強，開發(fā)研究抗菌中藥已成為研究的又一熱點。江滟等[33]將川參通注射液與頭孢曲松聯(lián)用，檢測其對糞鏈球菌、淋病奈瑟菌、大腸埃希菌及普通變形桿菌的MIC和最低殺菌濃度（MBC），結(jié)果表明川參通注射液與頭孢曲松配伍對淋病奈瑟菌、大腸埃希菌的MIC和MBC顯著低于單一藥物。陳醒民等[34]將穿琥寧、喜炎平分別與頭孢噻肟、左氧氟沙星、阿米卡星抗菌藥物聯(lián)用，作用于敏感的肺炎克雷伯菌，測定作用4 h后釋放內(nèi)毒素的量，結(jié)果表明聯(lián)用比單用抑制細菌釋放內(nèi)毒素的效果好，且穿琥寧比喜炎平配伍更能抑菌，濃度越高，抑菌效果越好。丘春東等[35]探討中藥灌腸聯(lián)合西藥抗菌治療慢性盆腔炎，對照組采用西藥頭孢菌素＋甲硝唑聯(lián)合靜脈滴注，觀察組在對照組用藥的基礎(chǔ)上加用中藥灌腸治療，結(jié)果治療組明顯優(yōu)于對照組，表明中藥與抗生素聯(lián)用，抗菌效果更加顯著。

6 結(jié)語

中藥成分復(fù)雜，但有效成分和抗菌機制的研究不夠深入，研究手段也比較局限，有必要定向分離研究不同組分的藥效和機制；中藥與抗菌藥物配伍的穩(wěn)定性之間存在一些問題，如清開靈注射液與青霉素配伍可使有效成分含量降低，復(fù)方丹參注射液與卡那霉素、慶大霉素、小諾霉素、西梭霉素配伍產(chǎn)生沉淀等培育[36]。中藥也存在作用不突出、抑菌殺菌效率低下、抗菌專屬性差、醫(yī)師信賴度低等缺點，所以開發(fā)研究與抗生素聯(lián)用的高效抗菌中藥具有極大意義。中藥抗菌的研究多為體外進行，藥物體內(nèi)作用的安全性和有效性有待進一步考察，還可開發(fā)更多的抗菌中藥新劑型，使藥物達到靶向抗菌作用，中藥抗菌藥物的研究還處于一個起始階段，要獲得合理有效的中藥抗菌藥物仍需要一個較長的探索過程。

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