張書(shū)文

·綜述·

降脂藥物的研究進(jìn)展

張書(shū)文

高脂血癥(HLP)是動(dòng)脈硬化的首要危險(xiǎn)因素, 積極治療HLP不僅可降低冠心病的發(fā)病率和死亡率,而且可減輕或抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。臨床上一般采用藥物治療高脂血癥, 可供選擇的調(diào)脂藥物種類(lèi)繁多, 歸納起來(lái)可分為6類(lèi)：①他汀類(lèi)；②貝特類(lèi)；③煙酸類(lèi)；④樹(shù)脂類(lèi)；⑤膽固醇吸收抑制劑；⑥其他。

血脂藥；高脂血癥

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是心血管疾病致殘致死最常見(jiàn)最重要的病理改變。血脂異常既是損害血管內(nèi)皮危險(xiǎn)因素, 又是粥樣硬化斑塊發(fā)生、發(fā)展的構(gòu)成成分, 是心血管事件的關(guān)鍵因素。因此, 高脂血癥(HLP)作為動(dòng)脈硬化的首要危險(xiǎn)因素受到了臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的重視。積極治療HLP不僅可降低冠心病的發(fā)病率和死亡率,而且可減輕或抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

目前臨床上可供選擇的調(diào)脂藥物種類(lèi)繁多, 歸納起來(lái)可分為 6類(lèi): ①他汀類(lèi)；②貝特類(lèi)；③煙酸類(lèi)；④樹(shù)脂類(lèi)；⑤膽固醇吸收抑制劑；⑥其他。

1 他汀類(lèi)

本類(lèi)藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑, HMG-CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶, 他汀類(lèi)藥物通過(guò)對(duì)其的抑制作用, 使膽固醇合成減少, 血清和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度均降低, 促進(jìn)濃度依賴(lài)的低密度脂蛋白(LDL)受體活性提高, 加速LDL的分解代謝, 并能減少極低密度脂蛋白(VLDL)生成, 使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少, 從而進(jìn)一步降低低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平。故他汀類(lèi)藥物能顯著降低血膽固醇和低密度脂蛋白水平, 適合于各種類(lèi)型的高膽固醇血癥, 但不適用單純甘油三酯血癥。

動(dòng)脈病變回縮等大量資料［1］已無(wú)可爭(zhēng)辯地證實(shí)總膽固醇(TC)和/或LDL-C的升高是冠心病最主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一, 而各種治療干預(yù)措施, 特別是他汀類(lèi)藥物對(duì)降低TC或LDL-C, 對(duì)降低患病率、病死率及粥樣斑塊回縮具有肯定的療效。此外, 本類(lèi)藥物還可增加HDL含量,有利于膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和清除。同時(shí), 尚有減少血漿纖維蛋白原含量、降低組織型纖溶酶原激活物抑制物(PAI)含量等作用,對(duì) 防止動(dòng)脈粥樣硬化具有一定作用。

本類(lèi)藥物在我國(guó)市場(chǎng)中主要包括：①洛伐他汀(lovastatin),常見(jiàn)藥物有美降之、羅華寧、洛特、洛之特等。②辛伐他汀(simvastatin), 常見(jiàn)藥物為舒降之、理舒達(dá)、京必舒新、澤之浩、蘇之、辛可等。③普伐他汀(pravastatin), 常用藥有普拉固、美百樂(lè)鎮(zhèn)。④氟伐他汀(fluvastatin), 常見(jiàn)藥有來(lái)適可。⑤阿托伐他汀(atorvastatin), 常見(jiàn)藥為立普妥、阿樂(lè)。

2 貝特類(lèi)

本類(lèi)藥物的作用機(jī)制：①誘導(dǎo)脂蛋白脂解:這種成分可以加快病體組織功能的恢復(fù), 幫助患者有效的控制高脂血癥的病發(fā)情況, 提高了病人身體功能的健康水平。從藥物機(jī)理來(lái)看, 貝特類(lèi)藥物在過(guò)氧化物酶增殖激活受體-α(PPAR-α)等作用下, 藥物療效取得了理想的成效［2］, 借助這一受體作用, 藥物可以對(duì)異?；?qū)嵤└脑? 促進(jìn)血脂化解速度的加快。②從臨床實(shí)驗(yàn)情況來(lái)看, 貝特類(lèi)藥物對(duì)甘油三酯也具有了良好的分解作用, 可將肝臟內(nèi)部的高血脂進(jìn)一步化解以降低含量指標(biāo)。利用氧化途徑對(duì)藥物作用進(jìn)行分析處理, 讓游離脂肪酸經(jīng)代寫(xiě)和分解后取得良好的效果。③貝特類(lèi)藥物進(jìn)一步提高了脂蛋白的密度標(biāo)準(zhǔn), 使膽固醇作用機(jī)理得到顯著的改善, 并且激活了一些誘導(dǎo)性肝細(xì)胞, 例如：肝細(xì)胞載脂蛋白-Ⅰ(apoAⅠ)、載脂蛋白A-Ⅱ(apoAⅡ)等, 這些對(duì)增強(qiáng)患者抗病害功能具有多方面的作用。④減少中性脂質(zhì)在VLDL和HDL之間的交換, 貝特類(lèi)通過(guò)有效降低血漿中的甘油三酯水平,抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性,減少中性脂質(zhì)(甘油三酯和膽固醇 )在VLDL和HDL之間的交換,避免形成含有較多甘油三酯的HDL,減慢HDL和apoAⅠ的清除速率。⑤促進(jìn)低密度脂蛋白顆粒的清除：貝特類(lèi)治療后產(chǎn)生的低密度脂蛋白(LDL)對(duì)LDL受體(LD L-R)有較高的親和力,有利于LDL的快速清除。而且,貝特類(lèi)可影響LDL顆粒的大小,減少較小的 LDL顆粒并且增加LDL峰值顆粒的大小。

臨床常用的貝特類(lèi)藥物包括：有吉非貝齊(gemfibrozil, 諾衡)、非諾貝特 (fenOfibrate, 立平脂)、 苯扎貝特(bezafibrate,必降脂)等。

3 煙酸類(lèi)

煙酸是B族維生素,當(dāng)應(yīng)用較大劑量時(shí)有降脂作用。它是目前已知最有效的升高HDL的藥物。

其作用機(jī)理:①降低cAMP的水平從而降低脂肪酶的活性使脂肪組織中的TG不易分解放出FFA, 造成肝臟合成TG的原料不足, 難以進(jìn)一步合成和釋放VLDL, 使LDL來(lái)源減少,從而使血漿中VLDL和LDL減少；②TG濃度降低使HDL分解代謝減少, HDL濃度升高, HDL的增加有利于Ch的逆行轉(zhuǎn)運(yùn), 阻止As病變的發(fā)展；③抑制 脂肪組織分解,使血中游離脂肪酸和甘油含量減少, 從而使三酰甘油合成減少；④使膽固醇經(jīng)腸道排泄增加。

臨床常用的煙酸類(lèi)藥物包括：煙酸肌醇酯(InositolNicotinate)、煙酸戊四醇酯(niceritrol)等, 近年來(lái)又有阿西莫司(Acipimox)

4 樹(shù)脂類(lèi)(膽汁酸螯合劑)

這是一類(lèi)使用歷史較悠久的降脂藥物。其作用機(jī)制：①口服后不吸收,在腸道和膽酸結(jié)合后使膽酸重吸收減少,從而阻斷膽酸的腸肝循環(huán),使膽固醇經(jīng)腸道排泄增加;②肝臟中膽酸減少時(shí),肝細(xì)胞微粒體上的7-α羥化酶活性增加,使膽固醇更多地向膽酸轉(zhuǎn)化;③腸道對(duì)膽酸重吸收減少的同時(shí)使脂質(zhì)吸收減少;④此類(lèi)藥物可使肝臟LDL受體合成增加,使LDL、VLDL清除增加。

臨床常用的樹(shù)脂類(lèi)藥物包括：考來(lái)烯胺(Colestyramine )、考來(lái)替泊(Colestipol)、地維烯胺(Divistyramine)

5 膽固醇吸收抑制劑

腸粘膜吸收膽固醇的過(guò)程非常復(fù)雜, 但位于小腸粘膜刷狀緣的一種特殊轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1L1起到至關(guān)重要的作用。此類(lèi)藥物的作用機(jī)理正是選擇性抑制小腸粘膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1L1的活性, 從而有效減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收, 降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲(chǔ)量。而肝臟膽固醇儲(chǔ)量的降低, 導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDL受體的表達(dá)增多, 從而進(jìn)一步增加血液中膽固醇的清除［3］。

臨床常用的膽固醇吸收抑制劑有：依折麥布(zetimibe)。

6 其他

魚(yú)油制劑：因其含有n-3脂肪酸故能降低肝臟合成VLDL而應(yīng)用于原發(fā)性高TG血癥的治療。目前應(yīng)用主要是EPA-E (二十碳五烯酸乙酯)和DHA-E(二十二碳六烯酸乙酯)。

角鯊烯合成酶抑制劑 ：角鯊烯合成酶 ( squalene synthase , SQS)是體內(nèi)膽固醇合成代謝途徑中另一種重要酶,它能催化兩分子法呢基二磷酸 ( FPP)經(jīng)還原性二聚作用,產(chǎn)生中間體前角鯊烯二磷酸,在還原型煙酰胺遙嘌呤二核苷酸的還原作用下, 前角鯊烯二磷酸生成角鯊烯, 后者再進(jìn)一步合成膽固醇［4］。因此, 如果抑制 SQS的活性, 則能減少角鯊烯的生成量, 從而降低膽固醇的水平。

我國(guó)醫(yī)療科學(xué)技術(shù)正處于優(yōu)化發(fā)展階段, 各種藥物普遍應(yīng)用于高血脂疾病治療中, 這標(biāo)志著藥物學(xué)作用機(jī)理研究取得了顯著成效。對(duì)于各種治療高血脂疾病的要去, 必須按照病人實(shí)際情況擬定治療方法, 這樣才能提高藥物的使用成效,防止各類(lèi)并發(fā)癥的出現(xiàn)。

［1］ Nissen SE, Nicholls SJ, SipahiI, et al.E ffect of very high intensitystat in therapy on regression of coronary atheroscleros is: the ASTEROID trial.JAMA, 2006 , 295 (13): 1556-1565.

［2］ Haim M, Benderly MB runner D, et al.Elevated serum triglyceride levels and longterm mortality inpatients with eoronry heart disease.The Bezafibrate Infarction Prevention( BIP) Registry.Cioulation, 1999(100):475-482.

［3］ Catapano A, Brady WE, King TR, et al.Lipid altering efficacy of ezetimibe CO-administered with simvastation ampared with rosuv-astatin：a meta analysis of pooled data from 14 clinical trials.Curt Med Res Opin, 2005,21(7):1123-1130

［4］ Ishihara T , Kakuta H, M oritanil et al.Synthesis and biological evaluation of quinuclidine derivatives in corporating phenothiazine moieties assqualene synthase inhibitors.Chem Pharm Bull 2004,52 (10):1204-1209.

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