孫麗

腫瘤治療藥物的研究進(jìn)展

孫麗

在醫(yī)學(xué)界, 腫瘤被認(rèn)為是危及人類健康的第一大殺手。近年來(lái), 腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì), 腫瘤疾病的種類繁多, 而且致死率逐年增加。目前, 治療腫瘤的方法較多, 抗腫瘤的藥物比較繁多。本文詳細(xì)介紹一下腫瘤的治療方法和治療藥物, 有助于進(jìn)一步治療腫瘤, 同時(shí)為更加深入的研究腫瘤治療提供理論依據(jù)。

免疫毒性；免疫治療；生物治療；靶向給藥；腫瘤

腫瘤(Tumor)是指在各種致癌因素作用下, 導(dǎo)致機(jī)體的某個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去了正確調(diào)控該細(xì)胞的能力, 從而致使該細(xì)胞異?？寺⌒栽錾a(chǎn)生的細(xì)胞異常病變。在本質(zhì)上, 腫瘤屬于基因疾病, 各種遺傳的致癌因素和環(huán)境的致癌因素都能夠?qū)е聶C(jī)體的DNA損傷, 從而激活原癌基因, 轉(zhuǎn)化靶細(xì)胞, 誘發(fā)病變。目前, 腫瘤治療路線有放療、化療、腫瘤靶向給藥和生物治療。

1 放射線治療

放射線治療是指利用放射線同位素產(chǎn)生的α、β、γ射線和各類X射線、電子線、質(zhì)子束等治療腫瘤的方法, 也是惡性腫瘤重要的局部治療方法。

1.1放射線增敏劑 某些藥物單獨(dú)使用時(shí)沒有抗腫瘤的作用, 然而與放射線聯(lián)合使用時(shí), 能夠明顯地提高放射線對(duì)腫瘤的治療效果, 該類藥物被稱為放射線增敏劑；沈瑜等［1］研究表明：甘氨雙唑鈉對(duì)頭頸癌、肺癌、食管癌的放射治療有非常明顯的增敏作用, 而且副作用較小。

1.2放療與藥物聯(lián)合應(yīng)用 凡德他尼(Vandetanib)是一種合成的苯胺喹唑啉類化合物, 是多通道腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑；舒尼替尼(Sunitinib)是一種新型的多靶向治療腫瘤的口服藥物, 用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌, 有研究將上述二種藥物分別與放射線聯(lián)合起來(lái)治療腫瘤, 結(jié)果表明：聯(lián)合使用能夠使腫瘤血管正?；? 能夠有效地減少腫瘤內(nèi)乏氧細(xì)胞的數(shù)量, 極大地增加腫瘤內(nèi)的含氧量［2,3］。

2 化學(xué)治療

化學(xué)治療主要是利用細(xì)胞毒性藥物來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞, 化療藥物通過干擾內(nèi)皮細(xì)胞功能, 阻滯血管形成的某個(gè)關(guān)鍵步驟, 從而阻止新血管的形成［4］。但是不可避免地會(huì)某種程度上殺傷正常細(xì)胞, 也會(huì)對(duì)機(jī)體的正常組織和器官造成損傷。

美法侖、絲裂霉素C、阿糖胞苷等通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面共刺激分子B7-1、B7-2的表達(dá), 也可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面抑制性分子B7-H1的表達(dá), 進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用［5］。

3 腫瘤靶向給藥

靶向治療系以關(guān)鍵基因和調(diào)控分子、細(xì)胞受體作為靶點(diǎn)的治療；靶向藥物治療是指藥物以腫瘤部位為靶點(diǎn), 使藥物在腫瘤部位保存相對(duì)較高的濃度, 有效地延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間,而且對(duì)正常組織和細(xì)胞影響較小。

3.1緩釋腫瘤藥 肝動(dòng)脈栓塞術(shù)具有栓塞和緩慢釋放藥物的雙重功能, 能夠有效地延長(zhǎng)腫瘤血管閉塞時(shí)間, 可以明顯提高療效, 是目前治療中、晚期肝癌的首選方法, 國(guó)內(nèi)已成功研制了OPT-明膠微球和DDP-乙基纖維素微球, 微球可栓塞至小動(dòng)脈水平, 在局部形成“貯庫(kù)”, 不斷地向鄰近靶組織釋放藥物［6］。

3.2以芳香化酶為靶點(diǎn)的芳香化酶抑制劑 芳香化酶抑制劑通過抑制雌激素合成的關(guān)鍵酶-芳香化酶, 來(lái)抑制雌激素的合成, 對(duì)雌激素敏感的乳腺癌有明顯的治療效果, 近年來(lái), 美國(guó)FDA連續(xù)批準(zhǔn)了三種芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑、依西美坦和阿那曲唑, 此三種藥物對(duì)絕經(jīng)后晚期乳腺癌均有顯著的治療效果, 而且能夠明顯地減少子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的發(fā)生［7］。

3.3多靶點(diǎn)腫瘤治療 培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗葉酸的細(xì)胞毒性藥物, 通過抑制葉酸代謝途徑中多種關(guān)鍵酶的活性,來(lái)抑制嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成, 進(jìn)而阻礙腫瘤細(xì)胞DNA的合成；其作用靶點(diǎn)包括二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶等葉酸依賴性酶, 造成葉酸代謝和核苷酸合成異常, 從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［8］。

4 生物治療

生物治療既能夠強(qiáng)化機(jī)體的免疫力, 還能夠增強(qiáng)腫瘤對(duì)化療藥物的耐受性、敏感性, 生物治療具有較強(qiáng)的針對(duì)性、特異性、靶向性和有效性。

4.1基因治療 基因治療系指采用一定的方式將人體的正?；蚧蚴怯兄委熥饔玫腄NA序列導(dǎo)人人體靶細(xì)胞內(nèi)來(lái)糾正其基因缺陷的方法。

4.1.1基因治療的載體系統(tǒng) 基因治療的載體系統(tǒng)包括病毒性載體和非病毒性載體, 其中病毒性載體占有93%, 病毒性載體容量較大, 轉(zhuǎn)染效率較高, 是基因治療中應(yīng)用最廣泛的載體系統(tǒng)［9］, 較常用的病毒載體包括逆轉(zhuǎn)錄病毒載體, 腺病毒載體, 腺相關(guān)病毒載體等。

非病毒性載體主要包括脂質(zhì)體, 陽(yáng)離子聚合物等；脂質(zhì)體能夠促使極性大分子穿透細(xì)胞膜, 能夠攜帶治療基因進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮治療作用；陽(yáng)離子聚合物表面的正電荷能夠與治療性基因形成正電荷復(fù)合物, 該復(fù)合物通過靜電作用吸附于細(xì)胞表面, 進(jìn)而被吞噬進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮治療作用［10］。

4.1.2治療基因 P53基因家族是一個(gè)巨大的抑癌基因家族, P53基因能夠調(diào)控細(xì)胞周期, 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡, 而且具有抗血管生成的作用, 因此成為治療腫瘤的有用基因, P53基因制品對(duì)二十多種腫瘤有較好的治療效果, 如頭頸癌, 肺癌,卵巢癌等［11］。

4.2免疫治療 免疫治療包括疫苗治療、細(xì)胞因子治療和單抗藥物等。疫苗分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗；細(xì)胞因子是機(jī)體內(nèi)的各種細(xì)胞合成和分泌的小分子多肽類物質(zhì), 它們能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的生理功能, 參與各種細(xì)胞的增殖、分化及凋亡的過程。

美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)泊馬度胺 (pomalidomide)用于其它癌癥藥物治療無(wú)法控制的多發(fā)性骨髓瘤的治療。泊馬度胺是第三個(gè)免疫調(diào)節(jié)劑類藥物, 也是迄今為止活性最強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)藥物。在臨床應(yīng)用中, 用量較小, 療效更佳, 而且活性較強(qiáng)。

綜觀整個(gè)腫瘤治療的歷史：從單一放療、輔助放療到新型化療, 再到當(dāng)前多靶點(diǎn)的綜合治療、多方位的生物治療,審視腫瘤治療的歷程, 每一次舊方法的突破都將帶來(lái)更全新的治療理念、更先進(jìn)的治療手段, 相信隨著對(duì)腫瘤臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累, 對(duì)腫瘤治療會(huì)有更加深入的研究, 而且生物治療為腫瘤的治療開啟了一個(gè)的新篇章, 基因治療與其它腫瘤治療方法聯(lián)合使用也是一個(gè)理想的發(fā)展方向, 這充分表明腫瘤研究領(lǐng)域正在快速的成熟起來(lái), 相信在不遠(yuǎn)的將來(lái), 腫瘤將不再威脅人類的健康。

［1］ 沈瑜, 董秀.腫瘤放射增敏劑臨床應(yīng)用現(xiàn)狀.中華放射腫瘤學(xué)雜志, 2005, 14(4):373-374.

［2］ Ansiaux R, Dewever J, Gregoire V, et al.Decrease in Tumor Cell Oxygen Consumption after Treatment with Vande tanib (ZACTIMA; ZD6474) and its effect on Response to Radiotherapy.Radiation Research, 2009, 172(5):584-591.

［3］ Zhou QY, Guo P, Gallo JM.Impact of angiogenesis inhibition by sunitinib on tumor distribution of temozolomide.Clinical Cancer Research, 2008, 14(5):1540-1549.

［4］ Miller KD, Sweeney CJ, Sledge GW.Redefining the targer: chemotherapeutics as antiangiogenics.J clin onco, 2001, 19(4): 1195-1206.

［5］ Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, et al.Toll-ike receptor 4-dependent contribution of the immune system to anticancer chemotherapy and radiotherapy.Nat Med, 2007, 13(9):1050-1059.

［6］ 耿旦, 黃祖貴, 蘇純.腫瘤靶向治療藥物研究進(jìn)展.中國(guó)藥房, 2006, 17(11):865-866.

［7］ Garberk, Te Bexxar.FDA weeting offers long-awaited chance at approvat.J Natl Cancer Inst, 2002, 94(23):1738-1739.

［8］ Calvert H.An overview of folate metabolism: Features relevant to the action and toxicities of antifolate anticancer agents.semin Oncol, 1999, 26(6):3-10.

［9］ 張嬋, 邵艷軍.基因治療的病毒載體系統(tǒng).生物技術(shù), 2007, 17(1):90-93.

［10］ 楊雪琴.基因治療中非病毒載體研究進(jìn)展.武漢大學(xué)學(xué)報(bào), 2008, 29(2):279-282.

［11］ Zhang J, Chen X.The p53 family: prospect for cancer gene therapy.Cancer biology & therapy, 2007, 6(1):116-118.

2014-03-19］

136001 吉林省四平市第一人民院藥劑科