劉靖 胡大一

●指南解讀

歐洲心臟病學(xué)會/歐洲糖尿病研究協(xié)會2013年糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病指南解讀與啟示

劉靖 胡大一

糖尿病在歐洲乃至全球是一個重要的公共衛(wèi)生問題。2011年歐洲大約有5 200萬人患有糖尿病，2030年將增至6 400萬，并且有一半人口不知道自己患病。此外，還有大量人群處于糖尿病前期狀態(tài)。糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險增加，60%以上的糖尿病患者罹患并最終死于心血管疾病。在健康人群中篩查糖尿病、在糖尿病患者中進(jìn)行心血管風(fēng)險評估，早期診斷、積極干預(yù)是減輕疾病負(fù)擔(dān)、減少致死、致殘事件的重要策略。

近期，在荷蘭召開的2013年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）年會上，ESC和歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）聯(lián)合發(fā)布了《糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病指南》（簡稱“歐洲指南”）?！皻W洲指南”針對糖尿病、糖尿病前期、心血管風(fēng)險評估、危險因素控制預(yù)防心血管疾病、伴發(fā)冠心病、心力衰竭、心律失常、周圍動脈疾病時系統(tǒng)管理進(jìn)行了闡述。重點(diǎn)是糖尿病合并心血管疾病及心血管風(fēng)險管理。指南注重循證，所有的診療推薦均采用ESC相關(guān)指南普遍采用的證據(jù)分級系統(tǒng)，強(qiáng)調(diào)“以患者為中心治療”（patient-centred care），建議采用糖化血紅蛋白（HbA1c）結(jié)合空腹血糖（FPG）診斷糖尿病并簡化心血管風(fēng)險評估流程，供臨床醫(yī)師制定循證治療決策時參考。指南全文公布在ESC網(wǎng)站[1]。

1 歐洲指南要點(diǎn)解讀

1.1 糖尿病診斷簡化 既往糖尿病診斷多采用世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)[2]，采用FPG及餐后血糖結(jié)合，其切點(diǎn)（FPG＞7.0mmol/L或者餐后2h血糖＞11.2mmol/L）主要基于糖尿病微血管并發(fā)癥視網(wǎng)膜病變發(fā)生時的血糖水平。而越來越多的證據(jù)顯示，糖尿病大血管并發(fā)癥如冠狀動脈事件、腦卒中等在按傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)診斷糖尿病之前已經(jīng)存在。美國糖尿病學(xué)會（ADA，1997年、2003年）采用FPG診斷糖尿病，在一定程度上增加了診斷的敏感性，有助于早期識別糖代謝紊亂的患者[3]。HbA1c反映既往6～8周的平均血糖水平，在糖尿病診斷中的價值受到重視。盡管HbA1c的可及性及與FPG診斷糖尿病是否優(yōu)于餐后2h血糖仍存爭議，HbA1c預(yù)測糖尿病存在靈敏度不佳等問題，近年來ADA（2010年）[4]及WHO（2011年）[5]仍相繼建議采用HbA1c作為糖尿病診斷工具（2013版中國糖尿病指南結(jié)合國情及HbA1c檢測的具體情況暫不推薦HbA1c作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)）。歐洲指南基本采納了上述標(biāo)準(zhǔn)，建議糖尿病診斷要結(jié)合HbA1c和FPG，如果還有疑問，則進(jìn)行口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）（Ⅰ，B），可謂“與時俱進(jìn)”。尤其是對于合并心血管疾病的患者，如果FPG和（或）HbA1c都為非結(jié)論性，需要做口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）來確立糖尿病診斷（Ⅰ，A）。

1.2 糖尿病篩查因人而異 歐洲指南建議將個體納入到如下3類人群中，即普通人群、糖尿病危險人群（如肥胖、高血壓、糖尿病家族史）及心血管疾病人群。對于前二者，建議采用歐洲通行的FINDRISC糖尿病風(fēng)險評估模型（指標(biāo)包括年齡、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、體力活動、纖維膳食、降壓治療與否、既往血糖異常史，糖尿病家族史）估計未來10年內(nèi)糖尿病的發(fā)生危險。糖尿病高危人群（未來10年糖尿病發(fā)生危險＞30%及以上）的患者建議采用OGTT或HbA1c聯(lián)合FPG確定是否存在糖尿病。而對于心血管疾病人群則無需應(yīng)用FINDRISC評估，建議直接采用HbA1c和（或）FPG診斷糖尿病、必要時行OGTT。

1.3 心血管風(fēng)險評估簡化 歐洲指南不建議使用為普通人建立的危險評分（SCORE）來評估糖尿病患者的心血管風(fēng)險（Ⅲ，C）。糖尿病被視為冠心病等危癥，因而診斷糖尿病即為高危，糖尿病伴危險因素或靶器官損害為心血管極高危（Ⅱa，C）；在進(jìn)行糖尿病患者風(fēng)險分層時，應(yīng)評估尿白蛋白排泄率（Ⅰ，B）；在特定的糖尿病高風(fēng)險患者中，可考慮進(jìn)行無癥狀性心肌缺血的篩查（Ⅱb，C）。

1.4 重視生活方式改變 鼓勵戒煙、經(jīng)常鍛煉、合理膳食。歐洲指南指出，為預(yù)防或減輕糖尿病患者體重超重，任何能夠減少能量攝入的飲食均給予推薦（Ⅰ，B）。每日能量攝入中，總脂肪比例＜35%，飽和脂肪＜10%，單不飽和脂肪酸＞10%。每日膳食纖維應(yīng)＞40g（Ⅰ，A）。不推薦采用維生素及微量元素補(bǔ)充來預(yù)防糖尿病及心血管疾病（Ⅲ，B）。糖尿病患者應(yīng)每周進(jìn)行不少于150min的中度以上運(yùn)動（有氧運(yùn)動或抗阻訓(xùn)練，兩者結(jié)合效果更好），以預(yù)防及控制糖尿病并預(yù)防心血管疾病發(fā)生（Ⅰ，A）。

1.5 血糖控制個體化 綜合考慮年齡、病程、合并癥等因素確定個體化控制目標(biāo)。普通患者建議HbA1c降至接近正常（＜7%），以減少微血管并發(fā)癥（Ⅰ，A）及心血管疾?。á騛，C）。對于年輕、無心血管疾病、新診斷的糖尿病患者，建議HbA1c控制更低（＜6.0%～6.5%），但不能以低血糖或其他不良反應(yīng)為代價。而年長、有心血管疾病、病程長的糖尿病患者，為避免低血糖帶來的風(fēng)險，HbA1c應(yīng)更加寬松（＜7.5%～8.0%）。犧牲生活質(zhì)量為代價的強(qiáng)化血糖控制并未帶來心、眼獲益，但低血糖發(fā)生率大大增加。對于1型糖尿病，推薦基礎(chǔ)餐時胰島素聯(lián)合頻繁的血糖監(jiān)測（Ⅰ，A），2型糖尿病則優(yōu)先選擇二甲雙胍（Ⅱa，B）。

1.6 血壓控制目標(biāo)上調(diào) 強(qiáng)調(diào)糖尿病患者的血壓控制的重要性在于減少心血管事件的發(fā)生（Ⅰ，A）。與2013 ESC/ESH高血壓指南一致，糖尿病患者血壓目標(biāo)上調(diào)為＜140/85mmHg（1mmHg=0.133kPa）（Ⅰ，A）。合并慢性腎臟疾?。–KD）伴顯性蛋白尿時收縮壓＜130mmHg。對于伴有蛋白尿和（或）存在冠狀動脈疾病（CVD）高風(fēng)險的患者，推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），但二者聯(lián)用并不增加獲益，且可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險。推薦采用藥物聯(lián)合治療實(shí)現(xiàn)血壓控制（Ⅰ，A），但對代謝存在不利影響的藥物，如利尿劑聯(lián)合β受體阻滯劑，應(yīng)該避免用于高血壓合并代謝疾病患者。

1.7 推薦使用他汀類藥物 糖尿病是冠心病的等危癥，推薦使用他汀類藥物。極高?；颊叩兔芏戎鞍啄懝檀迹↙DL-C）目標(biāo)值＜1.8mmol/L（70mg/dl）或較基線降低至少50%（Ⅰ，A）。高危患者LDL-C目標(biāo)值為＜2.5mmol/L（100mg/dl）（Ⅰ，A）。戒煙、增加鍛煉、減輕體重、減少快速吸收類碳水化合物的攝入，這些仍是增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平并有積極臨床效果的措施。

1.8 抗血小板治療策略有所調(diào)整 既往一些地區(qū)（北美）建議對糖尿病患者服用阿司匹林進(jìn)行冠心病一級預(yù)防。但歐洲指南重新評價阿司匹林相關(guān)研究后，并未發(fā)現(xiàn)其對冠心病事件的預(yù)防作用，因而不建議對糖尿病患者使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防。對于合并冠心病的高危人群，根據(jù)ESC關(guān)于穩(wěn)定性冠心病和急性冠狀動脈綜合征指南建議，二級預(yù)防可使用抗血小板藥物。對于阿司匹林不耐受人群，推薦氯吡格雷作為替代（Ⅰ，B）。

1.9 優(yōu)化藥物治療優(yōu)先，血運(yùn)重建冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）優(yōu)于介入治療 既往對于糖尿病合并穩(wěn)定性冠心病患者血運(yùn)重建與藥物治療孰優(yōu)孰劣曾有爭議。2型糖尿病冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）血管成形重建血管試驗(yàn)（BARI 2D）納入2 368例糖尿病合并冠心病患者隨機(jī)進(jìn)入血運(yùn)重建[包括CABG或經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）]組或優(yōu)化藥物治療（OMT）組。隨訪5年期間，死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)在血運(yùn)重建組（12%）與OMT組（12%）未見顯著差別。除特定情況如左主干狹窄≥50%，前降支近端狹窄或三支病變伴左心室功能受損外，與OMT相比，糖尿病患者冠狀動脈血運(yùn)重建并不能改善生存率。CABG亞組、PCI亞組與OMT組間生存率亦無顯著差異[6]。根據(jù)BARI 2D結(jié)果估算，初始的OMT保守策略在未來5年節(jié)省了約80%的介入治療。對于冠狀動脈多支病變血運(yùn)重建策略的選擇，2012年公布的糖尿病患者未來血運(yùn)重建評估：多支病變的最佳治療（FREEDOM）研究提供了新證據(jù)。該研究納入1 900例糖尿病合并多支冠狀動脈疾病患者，隨機(jī)接受藥物洗脫支架（DES）PCI或CABG（動脈橋?yàn)橹鳎┲委?，隨訪2～5年。所有患者均接受當(dāng)前OMT以控制LDL-C、收縮壓和HbA1c。結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要終點(diǎn)（全因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)）在PCI組為26.6%，CABG組為18.7%（P=0.005）。CABG組心肌梗死發(fā)生率顯著降低（6.0%對13.9%，P＜0.001），全因死亡也有所減少（10.9%對16.3%，P=0.049），但卒中發(fā)生率增加（5.2%對2.4%，P=0.03）[7]。FREEDOM研究為糖尿病合并復(fù)雜冠狀動脈病變患者血運(yùn)重建時CABG、PCI孰優(yōu)的問題畫上了句號：在OMT基礎(chǔ)上CABG的遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于PCI，尤其是降低了死亡和心肌梗死發(fā)生率。結(jié)合既往糖尿病血運(yùn)重建方式比較的研究，對于合并穩(wěn)定性冠心病且無大面積缺血或無嚴(yán)重冠狀動脈病變（非左主干或前降支近端）的患者，歐洲指南推薦先行OMT（包括充分應(yīng)用β阻滯劑、ACEI或ARB、他汀、抗血小板藥物及適宜的血糖控制等）（Ⅱa，B）。關(guān)于血運(yùn)重建的策略，對于冠狀動脈多支或復(fù)雜病變（SYNTAX評分＞22）的患者，推薦CABG，有助于改善無主要心血管事件生存（Ⅰ，A），而非PCI。PCI僅限于非復(fù)雜病變（SYNTAX評分≤22）需控制癥狀時作為CABG的替代（Ⅱb，B）。如果患者選擇PCI重建血管，醫(yī)生應(yīng)將CABG的長久獲益充分告知。歐洲指南還指出，若需行PCI，建議使用DES而非裸金屬支架，以減少再狹窄導(dǎo)致的靶血管二次血運(yùn)重建（Ⅰ，A）。對于ST段抬高的心肌梗死，在推薦的時間限內(nèi)直接PCI優(yōu)于溶栓（Ⅰ，B）。糖尿病合并冠心病行冠狀動脈造影或PCI時，若服用二甲雙胍，應(yīng)注意監(jiān)測腎功能，但常規(guī)停用二甲雙胍缺乏科學(xué)證據(jù)支持。若出現(xiàn)腎功能惡化，必要時停用48h，待肌酐水平恢復(fù)至基線時再用（Ⅰ，C）。歐洲指南對細(xì)節(jié)處理的建議值得借鑒。從上述DM合并冠心病的治療選擇中，總體上應(yīng)掌握“藥物優(yōu)先于血運(yùn)重建，CABG優(yōu)先于PCI”的原則，這一點(diǎn)值得國內(nèi)同道深思。

1.10 合并其他心血管疾病的治療參照相關(guān)指南 合并收縮性心力衰竭的治療強(qiáng)調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）[不耐受時用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）]、β阻滯劑聯(lián)用（Ⅰ，A），癥狀仍不能控制（NYHAⅡ～Ⅳ級）、LVEF≤35%的患者推薦加用醛固酮受體拮抗劑（Ⅰ，A）。在此基礎(chǔ)上，尤其是使用耐受劑量的β阻滯劑后癥狀持續(xù)且心率超過70次/min時，可以加用伊伐布雷定（Ⅱb，B）。另外心力衰竭患者盡量避免使用噻唑烷二酮類降糖藥物，以免因水鈉潴留加重心力衰竭（Ⅲ，B）。糖尿病患者心房顫動較為常見，建議進(jìn)行篩查（Ⅱa，C）。當(dāng)合并心房顫動時，建議服用華法林或其他抗凝藥物，如達(dá)比加群、利伐沙班或阿派沙班（Ⅰ，A），但需采用HAS-BLED評估出血風(fēng)險（Ⅱa，C）。糖尿病易合并外周動脈疾病，需每年篩查，并建議采用踝臂指數(shù)（ABI）（Ⅰ，C）。

1.11 強(qiáng)調(diào)以患者為中心治療（patient-centred care） 歐洲指南推薦以患者為中心，強(qiáng)調(diào)患者優(yōu)先和目標(biāo)范圍內(nèi)共享控制和決策（Ⅰ，C）。結(jié)合患者年齡、種族、性別、生活方式、臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)等制定個體化治療目標(biāo)與策略。建議采用多學(xué)科團(tuán)隊模式，通過以患者為主導(dǎo)的認(rèn)知行為策略（包括目標(biāo)設(shè)置、自我監(jiān)測、支持與反饋等），改變生活方式，實(shí)現(xiàn)自我管理（Ⅰ，B）。

2 歐洲指南對中國糖尿病患者心血管疾病預(yù)防的啟示

糖代謝異常與心血管疾病關(guān)系密切。近期大型流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國（18歲及以上）成人糖尿病估測患病率為11.6%，近1.1億人。然而有證據(jù)顯示，國內(nèi)醫(yī)師對于血糖代謝異常與心血管疾病的交互作用的重視不足，大量心血管疾病合并糖代謝異?；颊呶幢粰z出，糖尿病患者的心血管風(fēng)險未予以系統(tǒng)評價。歐洲指南的及時發(fā)布為中國糖尿病、糖尿病前期人群的心血管疾病預(yù)防帶來了啟示。

2.1 多學(xué)科協(xié)作，參與糖尿病及前期人群的心血管風(fēng)險管理 糖尿病是系統(tǒng)性疾病，累及全身大血管及微血管，常合并多種代謝異常，預(yù)后不良。多學(xué)科、跨專業(yè)協(xié)作，共同參與制定心血管風(fēng)險管理策略，有利于從整體到細(xì)節(jié)多層面把控糖尿病發(fā)生、發(fā)展，改善糖尿病預(yù)后不良。這也應(yīng)當(dāng)成為未來制定中國糖尿病、高血壓等慢性非傳染性疾病（慢?。┕芾聿呗缘幕灸Ｊ健?/p>

2.2 以循證為基礎(chǔ)，簡化、優(yōu)化、標(biāo)準(zhǔn)化糖尿病篩查及心血管風(fēng)險評估流程 歐洲指南制定過程中充分評價、利用糖尿病及相關(guān)領(lǐng)域新近臨床研究證據(jù)，參考相關(guān)指南或共識建議與意見，作出相應(yīng)推薦。同時結(jié)合歐洲糖尿病、心血管疾病的流行趨勢，從人群水平制定出簡化、優(yōu)化、標(biāo)準(zhǔn)化的篩查與評估流程。我國慢病指南也逐漸采用了歐美普遍采用的證據(jù)分級系統(tǒng)，在未來更新過程中，需重新評價證據(jù)，尤其是中國證據(jù)，結(jié)合中國慢病流行病學(xué)現(xiàn)狀及國情制定兼具指導(dǎo)價值與可實(shí)施性的指南與共識。

2.3 醫(yī)學(xué)整合、全程關(guān)愛，以患者為中心，制定個體化評估與治療策略 整合最佳證據(jù)、專家經(jīng)驗(yàn)及患者意愿進(jìn)行決策，這一過程體現(xiàn)了循證醫(yī)學(xué)的精髓。歐洲指南不但給出了整體戰(zhàn)略建議，在細(xì)節(jié)處理上也值得國內(nèi)同道參考。如針對人群特征的差異化糖尿病篩查以及根據(jù)患者臨床特征的個體化血糖控制目標(biāo)與策略等是“以人為本”“以患者為中心”，是實(shí)現(xiàn)從追求手術(shù)、藥物數(shù)量（volume）轉(zhuǎn)向重視廣大患者和公眾健康價值（value）——V2V轉(zhuǎn)變的最佳體現(xiàn)。

需要指出的是，歐洲指南為未來制定我國糖尿病心血管疾病預(yù)防策略提供了有益的啟示，但關(guān)于糖尿病診斷、一級預(yù)防中阿司匹林的應(yīng)用等問題仍存有爭議，需結(jié)合國人資料及具體情況加以考慮。

[1]Task Force Members,Rydn L,Grant P J,et al．ESC Guidelines on diabetes．pre-diabetes．a(chǎn)nd cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD:the Task Force on diabetes, prediabetes,and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology(ESC)and developed in collaboration with theEuropean Association for the Study of Diabetes(EASD)l[J]．Eur Heart J,2013,34:3035-3087．

[2]Alberti K G,Zimmet P Z．Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications．Part 1:diagnosis andclassification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation[J]．Diabet Med,1998,15:539-553．

[3]Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus[J]．Diabetes Care,1997,20:1183-1197．

[4]Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]．Diabetes Care, 2010,33(Suppl 1):s62-s69．

[5]World Health Organization(WHO),Abbreviated report of a WHO consultation．Use of glycated hemoglobin(HbAl c)in the diagnosis of diabetes mellitus[EB／OL]．(2011-01-14)[2013-12-05]．http: //www．who．int/diabetes/publications/diagnosis_diabetes2011/en/ index．html．

[6]Frye R L,August P,Brooks M M,et al．A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease[J]．N Engl J Med,2009,360,2503-2515．

[7]Farkouh M E,Domanski M,Sleeper L A,et al．Strategies for muhivessel revascularization in patients with diabetes[J]．N Engl J Med,2012,367:2375-2384．

（摘自《中華心血管病雜志2014年6月第42卷第6期》）

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