李 兵 王 理 范 星

·綜述·

ERAP1基因與銀屑病的相關(guān)性研究進展

李 兵 王 理 范 星?

銀屑病是一種免疫介導的慢性炎癥性皮膚病，遺傳因素在發(fā)病中起重要作用。ERAP1基因現(xiàn)已被證實為銀屑病的易感基因，目前研究發(fā)現(xiàn)ERAP1基因分子的功能與銀屑病的發(fā)病相關(guān)，ERAP1基因與其他銀屑病易感基因、環(huán)境因素之間的交互作用可能參與銀屑病發(fā)病，其基因型可能影響銀屑病患者的臨床表型(發(fā)病年齡、發(fā)病嚴重程度、皮損類型、伴發(fā)疾病、家族史等)。

銀屑病； ERAP1； 易感基因； 臨床表型

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病,其具體發(fā)病機制尚未闡明,一般認為銀屑病是一種由免疫介導的多基因遺傳性皮膚病。ERAP1基因作為新發(fā)現(xiàn)的銀屑病易感基因,基因分子功能復雜,推測可能與銀屑病的發(fā)病相關(guān),其與其他銀屑病易感基因、環(huán)境因素間的交互作用可能參與銀屑病的發(fā)病,其基因型可能影響銀屑病患者的臨床表型。本文將對近年來ERAP1基因在銀屑病中的發(fā)病作用研究做一簡要綜述。

1 ERAP1基因的發(fā)現(xiàn)

2010年,中國漢族人群銀屑病全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome－wide association study,GWAS)研究發(fā)現(xiàn), ERAP1基因與銀屑病的易感性顯著相關(guān)。為了評估該基因位點在不同人群中的發(fā)病風險因素,在中國維吾爾族人群中選取了3539例銀屑病患者和824名健康對照,在德國人群中選取了4823例銀屑病患者和1840名健康對照,在美國人群中選取了2470例銀屑病患者和2348名健康對照,分別驗證ERAP1 (rs151823)與銀屑病的相關(guān)性,結(jié)果顯示ERAP1 (rs151823)與中國維吾爾族人群有明確相關(guān)性,未提示與歐美人群有相關(guān)性。1隨后,學者們就開始對ERAP1基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymo-rphism,SNP位點)與銀屑病相關(guān)性的研究,大量的研究都表明ERAP1基因上多個SNP位點與銀屑病的發(fā)病、臨床表型相關(guān)。

2 ERAP1基因的交互作用

流行病學調(diào)查以及雙生子學研究已證實銀屑病是一種多基因遺傳性皮膚病,2基因間、基因與環(huán)境因素之間的交互作用可能在銀屑病的發(fā)病中起到重要的作用。

2．1 基因間交互作用 HLA－C基因目前已被證實為銀屑病的易感基因,研究表明大多數(shù)情況下只攜帶HLA－C基因的個體很少患銀屑病,但個體如果同時攜帶HLA－C基因和ERAP1基因,風險基因型就會顯著增加銀屑病患病的幾率。3－5一項關(guān)于銀屑病風險基因間交互作用的研究提示,當ERAP1基因與HLA－C基因同時存在于一個個體時,兩個基因就會產(chǎn)生交互作用,這使患銀屑病的幾率比單獨攜帶HLA－C基因的個體發(fā)病增加了20倍。4Strange等5通過GWAS分析了歐洲等地2622例銀屑病患者和5667名健康對照人群的594224個SNP位點,結(jié)果提示ERAP1 (rs27524)與HLA－C(rs10484554)存在交互作用,并且報道了這兩個SNP位點交互作用的證據(jù),進一步的基因型分層研究發(fā)現(xiàn)ERAP1(rs27524)僅在攜帶HLA－C(rs10484554)的個體中起作用。Tsoi等6研究也發(fā)現(xiàn)HLA－C(rs4406273)與ERAP1(rs27432)在銀屑病的發(fā)病中存在交互作用,并且提供了這2個SNP位點存在交互作用的證據(jù),這也與Strange等的研究相符合。5

但是,也有不同研究結(jié)果顯示7ERAP1(rs26653, rs30187,rs27524)與HLA－Cw06:02在銀屑病發(fā)病中不存在交互作用,推測可能與不同的SNP位點有關(guān)。可見ERAP1基因與HLA－C基因可能在銀屑病的發(fā)病中存在交互作用,由于研究的SNP位點不同,故基因間的交互作用的研究結(jié)果可能也有區(qū)別。

2．2 基因、環(huán)境因素間交互作用 環(huán)境因素也是銀屑病發(fā)病中的一個風險因素,包括吸煙、喝酒、輻射、物理、化學因素等。研究發(fā)現(xiàn)ERAP1(rs151823)與吸煙、喝酒這2個因素在銀屑病發(fā)病中存在交互作用,吸煙、喝酒的人患銀屑病的風險相對較高,尤其是攜帶銀屑病易感基因的個體,其發(fā)病的概率增加了2倍。8

總之,ERAP1基因不是單獨在銀屑病發(fā)病中發(fā)揮作用,ERAP1基因與其他易感基因、環(huán)境因素間的交互作用可能共同參與了銀屑病的發(fā)病。

3 ERAP1基因與臨床表型

ERAP1基因可能與銀屑病臨床表型也有相關(guān)性,銀屑病臨床表型包括發(fā)病年齡、發(fā)病嚴重程度、皮損類型、伴發(fā)疾病(主要是自身免疫性疾病)、家族史等,下面將從以下幾點來闡述最近幾年來國內(nèi)外對ERAP1基因與銀屑病臨床表型相關(guān)性的研究現(xiàn)狀。

3．1 發(fā)病年齡 Lysell等7將選取的523例銀屑病患者和1748名健康對照按年齡組分層,分別對0～9歲、10～20歲、21～40歲和＞40歲的銀屑病患者組和健康對照組進行ERAP1位點(rs26653,rs30187,rs27524)基因型－表型數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析,結(jié)果顯示ERAP1 (rs26653,rs30187,rs27524)在10～20歲的銀屑病患者組中高度相關(guān),ERAP1(rs26653)在21～40歲的銀屑病患者組中低度相關(guān),其他組未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。

Bergboer等9選取了217例銀屑病患者和450名健康對照,按年齡組分層分為:＜18歲和≥18歲的銀屑病患者組及健康對照組,分別進行ERAP1位點(rs27524)基因型－表型數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析,結(jié)果顯示:ERAP1(rs27524)與銀屑病有顯著相關(guān)性,但是在＜18歲的銀屑病患者組中相關(guān)性更高。

這兩項研究都表明ERAP1基因多態(tài)性與銀屑病發(fā)病年齡表型有相關(guān)性,這可能提示銀屑病目前發(fā)病年輕化可能與基因遺傳有關(guān)。

3．2 發(fā)病嚴重程度 銀屑病發(fā)病的嚴重程度目前臨床上通常用PASI評分(銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù))公式來計算,分值的高低反應銀屑病患者病情的輕重,分數(shù)越高病情越重,一般按發(fā)病嚴重程度可分為輕度、中度和重度。Julià等10在西班牙人群中選取了3502例尋常型銀屑病患者、955例關(guān)節(jié)病型銀屑病患者、1050例無關(guān)節(jié)癥狀的銀屑病患者和3502名健康對照,在先前銀屑病GWAS研究發(fā)現(xiàn)的32個易感基因位點基礎(chǔ)上進行基因型－表型分析,結(jié)果顯示ERAP1(rs27524)與銀屑病發(fā)病的嚴重程度沒有相關(guān)性。然而,一項關(guān)于銀屑病的遺傳學研究表明11ERAP1基因?qū)﹃P(guān)節(jié)病型銀屑病與尋常型銀屑病的易感性是一致的,而且關(guān)節(jié)型比尋常型具有更高的遺傳因素,關(guān)節(jié)病型銀屑病由于發(fā)病涉及關(guān)節(jié),通常要比尋常型發(fā)病更重,且有致殘的危險,這項研究推測ERAP1基因與銀屑病發(fā)病的嚴重程度可能有相關(guān)性。而Hinks等12的研究也表明ERAP1基因與關(guān)節(jié)病型銀屑病顯著相關(guān),但是并未發(fā)現(xiàn)ERAP1基因與疾病嚴重程度有相關(guān)性。

ERAP1基因多態(tài)性與發(fā)病嚴重程度的相關(guān)性仍在積極探索中。

3．3 皮損類型 Lysell等7按銀屑病發(fā)病皮損分層分為點滴狀和斑塊狀,并且進行了銀屑病ERAP1 (rs26653,rs30187,rs27524)基因型－表型數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析,結(jié)果顯示ERAP1(rs26653,rs30187,rs27524)與銀屑病皮損類型無相關(guān)性。

ERAP1基因多態(tài)性與銀屑病皮損類型的相關(guān)性目前報道較少,還有待進一步探討研究。

3．4 伴發(fā)疾病 銀屑病在發(fā)病過程中有時會出現(xiàn)一些伴發(fā)疾病,尤其是自身免疫性疾病,像強直性脊柱炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、甲狀腺疾病等,對于這些伴發(fā)疾病的出現(xiàn),目前病因未明,推測可能與銀屑病自身的免疫學發(fā)病機制有關(guān),也可能與這些伴發(fā)疾病與銀屑病共享一個或多個易感基因位點有關(guān)。

研究表明ERAP1基因與銀屑病和強直性脊柱炎都有相關(guān)性,而且參與疾病的發(fā)病通路類似。13Keidel等14在先前強直性脊柱炎GWAS發(fā)現(xiàn)的ERAP1 (rs30187,rs27044,rs17482078,rs10050860, rs2287987)的基礎(chǔ)上進行了基因風險因素研究,結(jié)果表明,在同時攜帶HLA－B27基因和ERAP1基因的個體中,ERAP1基因與HLA－B27基因交互作用參與其發(fā)病,而僅攜帶HLA－B27基因的個體,強直性脊柱炎發(fā)病風險相對較低,這說明ERAP1基因的存在增加了疾病發(fā)病風險。如果銀屑病患者同時攜帶ERAP1基因和HLA－B27基因,就可能出現(xiàn)強直性脊柱炎。一項針對中國臺灣地區(qū)的人群調(diào)查研究15也發(fā)現(xiàn)同時攜帶ERAP1基因和HLA－B27基因的個體在患有銀屑病的同時患強直性脊柱炎的風險幾率高,并且與強直性脊柱炎疾病的嚴重性有關(guān)聯(lián),會增加患者韌帶骨贅形成的幾率。

ERAP1基因多態(tài)性與其他伴發(fā)疾病的相關(guān)性目前國際上還沒有報道,對于ERAP1基因多態(tài)性與其他伴發(fā)疾病的相關(guān)性還有待學者們進一步的探討研究。1

3．5 家族史 據(jù)流行病學調(diào)查統(tǒng)計,亞洲人26%的銀屑病患者有家族史,而白種人30%～40%有家族史,16一項研究表明ERAP1(rs27524)與銀屑病家族史無相關(guān)性。10

ERAP1基因多態(tài)性與銀屑病家族史的相關(guān)性目前研究報道也較少,仍需進一步探討證實。

4 功能學角度看ERAP1基因與銀屑病

ERAP1基因定位于5號染色體長臂(5q15),是一種具有免疫功能的基因,5主要編碼一種多功能的氨肽酶。該酶的功能包括:主要組織相容性復合體(MHC)I級分子上抗原多肽的修剪、細胞因子受體的胞外域脫落、通過使腎臟中血管緊張素II的失活、胰激肽轉(zhuǎn)變成緩激肽調(diào)節(jié)人體血壓等。17銀屑病目前已被證實是一種與MHC相關(guān)的疾病,也多被認為是一種自身免疫性疾病,免疫學發(fā)病機制尚未明確。研究表明銀屑病的發(fā)病通路涉及到的免疫細胞主要是T細胞,T細胞主要是維持人體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài),人體內(nèi)一旦出現(xiàn)T細胞數(shù)量的減少或者抑制性細胞因子數(shù)量的減少都會導致體內(nèi)皮膚免疫穩(wěn)態(tài)破壞,從而誘發(fā)銀屑病。18Aldhamen等19研究發(fā)現(xiàn),ERAP1基因分子編碼的酶能夠生產(chǎn)促炎性細胞因子、趨化因子,也能夠抑制免疫細胞成熟,進而誘發(fā)銀屑病。

可見,ERAP1基因的功能與銀屑病的自身免疫學發(fā)病機制有相關(guān)性。

5 結(jié)語

綜上所述,ERAP1基因與其他易感基因、環(huán)境因素間的交互作用在銀屑病發(fā)病中的作用是顯而易見的,ERAP1基因多態(tài)性與銀屑病臨床表型的相關(guān)性未完全明確,ERAP1基因與銀屑病的發(fā)病通路相關(guān)。深入研究銀屑病易感基因位點基因型與臨床表型關(guān)系有助于進一步理解銀屑病的遺傳學發(fā)病機制,對于預防銀屑病的發(fā)生、尋找新型的靶向基因治療策略以徹底治愈銀屑病都具有重要的意義。

1 Sun LD,Cheng H,Wang ZX,et al．Association analyses identify six new psoriasis susceptibility loci in the Chinese population．NatGenet,2010,42(11):1005－1009．

2 Sm ith RL,Warren RB,Griffiths CE,et al．Genetic susceptibility to psoriasis:an emerging picture．Genome Med,2009,1(7): 72．

3Bergboer JG,Zeeuwen PL,Schalkwijk J．Genetics of psoriasis: evidence for epistatic interaction between skin barrier abnormalities and immune deviation．J Invest Dermatol,2012,132(10): 2320－2321．

4 Yin XY,Zhang R,Cheng H,et al．Gene－gene interactions between HLA－C,ERAP1,TNFAIP3 and TRAF3IP2 to the risk of psoriasis in Chinese Han．Br JDermatol,2013,169(4):24．

5 Strange A,Capon F,Spencer CC,etal．A genome－wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction between HLA－C and ERAP1．Nat Genet,2010,42 (11):985－990．

6 Tsoi LC,Spain SL,Knight J,et al．Identification of15 new psoriasis susceptibility loci highlights the role of innate immunity．Nat Genet,2012,44(12):1341－1348．

7 Lysell J,Padyukov L,Kockum I,etal．Genetic association with ERAP1 in psoriasis is confined to disease onsetafter puberty and not dependent on HLA－C?06．J Invest Dermatol,2013,133 (2):411－417．

8 Yin XY,Cheng H,Wang WJ,et al．TNIP1/ANXA6 and CSMD1 variants interacting with cigarette smoking,alcohol intake affect risk of psoriasis．JDermatol Sci,2013,70(2):94－98．

9Bergboer JG,Oostveen AM,de Jager ME,etal．Paediatric－onset psoriasis is associated with ERAP1 and IL23R loci,LCE3C_ LCE3B deletion and HLA－C?06．Br J Dermatol,2012,167 (4):922－925．

10 JuliàA,Tortosa R,Hernanz JM,et al．Risk variants for psoriasis vulgaris in a large case－control collection and association with clinical subphenotypes．Hum Mol Genet,2012,21(20): 4549－4557．

11 Yang Q,Liu H,Qu L,et al．Investigation of 20 non－HLA (human leucocyte antigen)psoriasis susceptibility loci in Chinese patientswith psoriatic arthritis and psoriasis vulgaris．Br J Dermatol,2013,168(5):1060－1065．

12 Hinks A,Martin P,Flynn E,et al．Subtype specific genetic associations for juvenile idiopathic arthritis:ERAP1 with the enthesitis related arthritis subtype and IL23R with juvenile psoriatic arthritis．Arthritis Res Ther,2011,13(1):R12．

13 Fierabracci A,Milillo A,Locatelli F,et al．The putative role of endoplasmic reticulum aminopeptidases in autoimmunity:insights from genomic－wide association studies．Autoimmun Rev, 2012,12(2):281－288．

14 Keidel S,Chen L,Pointon J,et al．ERAP1 and ankylosing spondylitis．Curr Opin Immunol,2013,25(1):97－102．

15Wang CM,Ho HH,Chang SW,et al．ERAP1 genetic variations associated with HLA－B27 interaction and disease severity of syndesmophytes formation in Taiwanese ankylosing spondylitis．Arthritis Research＆Therapy,2012,14(3):R125．

16Na SJ,Jo SJ,Youn JI．Clinical study on psoriasis patients for past 30 years(1982－2012)in seoul national university hospital psoriasis clinic．JDermatol,2013,40(9):731－735．

17 Kochan G,Krojer T,Harvey D,et al．Crystal structures of the endoplasmic reticulum aminopeptidase－1(ERAP1)reveal the molecular basis for N－terminal peptide trimming．Proc Natl Acad Sci USA,2011,108(19):7745－7750．

18Mattozzi C,SalviM,D'Epiro S,et al．Importance of regulatory T cells in the pathogenesis of psoriasis:Review of the Literature．Dermatology,2013,227(2):134－145．

19 Aldhamen YA,Seregin SS,Rastall DP,et al．Endoplasmic reticulum aminopeptidase－1 functions regulate key aspects of the innate immune response．PLoSOne,2013,8(7):69539．

(收稿:2013－11－18)

The relationship between ERAP1 gene and psoriasis

LIBing,WANG Li,FAN Xing.Institute ofDermatology；DepartmentofDermatology,First Affiliate Hospital, AnhuiMedical University,Hefei,230032

Psoriasis is a chronic immune－mediated inflammatory skin disease and genetic factors play an important role in the pathogenesis．ERAP1 gene has now been confirmed to be a susceptibility gene to psoriasis．The current studies have found that ERAP1 gene function is associated with molecular pathogenesis of psoriasis．The interaction between ERAP1 gene and other psoriasis susceptibility gene,and environmental factorsmay be involved in the pathogenesis of psoriasis．The ERAP1 genotypemay influence the clinical phenotype(age of onset,severity of the disease,lesion type,co－morbidities and family history,etc．)．

psoriasis；ERAP1；susceptibility gene；clinical phenotype

安徽醫(yī)科大學皮膚病研究所,安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科,安徽合肥,230032

?通信作者