敖冬歌，徐景偉，張穎超，趙 新，董逸君

(吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春130041)

乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤，根據(jù)其來(lái)源可分為原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌及繼發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。目前認(rèn)為超過50%的乳腺腫瘤細(xì)胞如表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物即可診斷為乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌文獻(xiàn)報(bào)道多發(fā)生在60-70歲老年人[1],這是一種極為罕見的乳腺惡性腫瘤，約占乳腺腫瘤的2%-4%，該病的臨床表現(xiàn)和影像缺乏特異性，容易誤診，目前尚缺乏規(guī)范化的診治指南，研究顯示大部分乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌經(jīng)內(nèi)分泌治療后，預(yù)后較好[2]。我院收治1例乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者女，42歲，因發(fā)現(xiàn)右乳腫物1年入院。入院查體：左乳外側(cè)有一腫塊，約為4 cm×3 cm大小，質(zhì)硬，邊界欠清，活動(dòng)欠佳，無(wú)壓痛，左腋窩淋巴結(jié)無(wú)腫大。B超檢查：左乳12點(diǎn)距乳頭約3.0 cm處可見大小約0.97 cm×0.45 cm的低回聲光團(tuán)，界限欠清，形態(tài)尚規(guī)則，未見明顯血流信號(hào)。左乳2點(diǎn)腺管限局性擴(kuò)張，寬約0.3 cm。右乳3-4點(diǎn)間距乳頭約2.0 cm處可見大小約0.75 cm×0.77 cm的混合性回聲光團(tuán)，未見明顯包膜，界限不清，未見明顯血流信號(hào)。雙腋下探及多個(gè)淋巴結(jié)回聲，左腋下較大的約1.4 cm×0.6 cm，右腋下較大的約1.4 cm×0.6 cm。雙側(cè)鎖骨上窩未見明顯腫大淋巴結(jié)回聲。超聲印象診斷：雙乳占位，BIRADS-US分級(jí)：4級(jí)，左乳腺管限局性擴(kuò)張，雙腋下淋巴結(jié)顯示。病理回報(bào)：(右側(cè)乳腺)神經(jīng)內(nèi)分泌癌：乳腺組織內(nèi)、乳頭及各切緣均未見癌，1組淋巴結(jié)(0/17)、2組淋巴結(jié)(0/2)、3組淋巴結(jié)(0/4)、胸肌間淋巴結(jié)(0/0)均未見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化：ER(+)、PR(+)、HER-2(-)、E-Cadherin(+)、Bcl-2(+)、P53(陽(yáng)性率1%)、Ki67(陽(yáng)性率17.36%)、EGFR(-)、CK5/6(-)、CK14(-)、CgA(+)、Syn(+)、CD56(NS)。

2 討論

2.1 臨床特點(diǎn)

根據(jù)目前臨床統(tǒng)計(jì)，乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌高發(fā)年齡在60-70歲，近來(lái)研究顯示中青年女性患者發(fā)病率有上升趨勢(shì)，本例患者即為中年患者。乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌常無(wú)特殊臨床表現(xiàn)，無(wú)痛性乳房腫塊就診常作為首診癥狀，乳頭溢液也常見。該病目前缺乏明確的診治方案，該病預(yù)后與組織學(xué)分級(jí)、 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度密切相關(guān)，其中腫瘤細(xì)胞的黏液分化程度與預(yù)后呈正相關(guān)，而表現(xiàn)為小細(xì)胞癌者則預(yù)后較差[3]。乳腺X線及乳腺超聲檢查對(duì)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷意義目前尚處于爭(zhēng)論中，有研究提示這兩項(xiàng)檢查雖不能明確診斷，但確實(shí)有一定價(jià)值。目前主張對(duì)于考慮為乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的患者可采取乳管鏡檢查及術(shù)前穿刺活檢[4]。本病例即在術(shù)前行穿刺活檢明確診斷為乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

2.2 病理特點(diǎn)

乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞其起源尚不明確，目前多認(rèn)為其并非起源于導(dǎo)管的內(nèi)分泌細(xì)胞，而是乳腺癌細(xì)胞異向分化產(chǎn)生[5]。而這種特殊類型的乳腺癌擁有其特有的病理學(xué)特點(diǎn)。Sapino[6]認(rèn)為具備以下三種組織細(xì)胞形態(tài)者：①實(shí)性片狀排列的細(xì)胞,周圍有柵欄狀結(jié)構(gòu),或者島狀排列,由纖細(xì)的纖維血管分隔；②向產(chǎn)生黏液的方向分化，細(xì)胞內(nèi)黏液或細(xì)胞外黏液;③3低級(jí)別的核分級(jí)，可診斷為乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。確診乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的最終依靠的還是神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物的免疫組織化學(xué)檢查，如有 50%以上的癌細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物,才可確診為神經(jīng)內(nèi)分泌癌。以往臨床多認(rèn)為CgA 和 Syn、CD56是較為可靠的乳腺內(nèi)分泌癌診斷性標(biāo)記物，其中研究證實(shí)CgA 的敏感性和特異性都高，是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特異性及敏感性最好的標(biāo)記物[7]。以上前三種神經(jīng)內(nèi)分泌的標(biāo)志物已在一系列內(nèi)分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的免疫組化和免疫測(cè)定過程中被很好地研究，如消化道及呼吸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，因此在排除機(jī)體其它部位腫瘤的基礎(chǔ)上方可診斷乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

對(duì)于原發(fā)性及繼發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的鑒別主要依靠以下方式：①除外其他器官存在原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌，尤其是消化道及呼吸道。②乳腺導(dǎo)管內(nèi)存在神經(jīng)內(nèi)分泌癌。Richter等研究認(rèn)為，巨囊性病液體蛋白15(GCDFP-15)和乳腺球蛋白 (mammaglobin)作為乳腺上皮起源的特異性標(biāo)記物可用于原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的鑒別診斷[8]。

2.3 診斷方式

傳統(tǒng)認(rèn)為影像學(xué)檢查：彩超、X線，對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷意義有限?，F(xiàn)在研究顯示乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌超聲具有一定特征：近乳暈區(qū)域的不均質(zhì)低回聲實(shí)性腫塊，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)部回聲不均勻，大部分邊界清楚，團(tuán)塊內(nèi)部可見血流信號(hào)，后方回聲增強(qiáng)[9]。X線檢查多缺少鈣化。乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的MRI時(shí)間加強(qiáng)圖像多表現(xiàn)為早期強(qiáng)化[10]。此外國(guó)內(nèi)有病例報(bào)導(dǎo)，乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者多伴有導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤或大導(dǎo)管上皮細(xì)胞增生,或曾有導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤手術(shù)史，提示乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌與管內(nèi)乳頭狀病變之間可能有一定的相關(guān)性，因此對(duì)于乳頭溢液患者行乳管鏡檢查并行組織活檢是有必要的[11]。本例患者，X 線上主要表現(xiàn)為實(shí)性包塊，邊界清晰，無(wú)法明確為惡性腫瘤。

2.4 治療與預(yù)后

手術(shù)切除是目前乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的主要治療方法，如改良根治術(shù)及保乳手術(shù)。術(shù)后患者可采取內(nèi)分泌治療、化療、放療及生物靶向治療。乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌激素受體陽(yáng)性率高，雌激素受體表達(dá)率及孕激素陽(yáng)性率均可接近或超過80%，尤其是年齡較大、腫瘤生長(zhǎng)緩慢、腋窩淋巴結(jié)無(wú)癌轉(zhuǎn)移的患者，化療療效并不明顯，可予以生長(zhǎng)抑素、三苯氧胺等治療；反之，輔助化療則可助于改善預(yù)后。由于該類型腫瘤病例較少，乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的化療方案并不明確，僅證實(shí)含有紫杉醇類藥物的聯(lián)合化療對(duì)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的者有一定療效[12]。HER2在乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌中表達(dá)率僅為3%，因此行曲妥珠單抗等生物靶向治療對(duì)改善預(yù)后效果不佳。也有研究證實(shí)放療可延長(zhǎng)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌病人總生存期及遠(yuǎn)處無(wú)復(fù)發(fā)生存期。

乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的預(yù)后最好的指標(biāo)是組織學(xué)級(jí)別、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度,如有黏液分化則是預(yù)后好的指征[13]。此外，Shin等發(fā)現(xiàn)腫瘤平均直徑5.2 cm 組的患者比平均直徑2.6 cm 組的患者預(yù)后差，可見腫瘤的大小也是乳腺癌重要的預(yù)后因素之一[14]。本例患者于術(shù)后可能與該患者瘤體較小，腫瘤細(xì)胞分化一般，腋窩淋巴結(jié)未發(fā)生轉(zhuǎn)移，術(shù)后予以多西他賽及環(huán)磷酰胺化療治療。術(shù)后復(fù)查2次，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶。

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