袁黎黎綜述 袁皓琛審校

·綜述·

窄譜中波紫外線治療銀屑病的機制及臨床應(yīng)用進展

袁黎黎1綜述 袁皓琛2審校

大量研究證明，波長為311 nm左右的窄譜中波紫外線(NB－UVB)治療銀屑病療效確切，與其他藥物或物理治療聯(lián)合應(yīng)用，不但提高療效，還可降低各自的不良反應(yīng)。本文對NB－UVB的治療機制及其臨床應(yīng)用進展作一綜述。

窄譜中波紫外線； 銀屑??； 機制； 臨床應(yīng)用

窄譜中波紫外線是臨床治療銀屑病的重要手段之一，其作用機制尚未完全確定，可能包括誘導(dǎo)細胞凋亡及影響多種細胞因子的釋放，其具有見效快、療效高、緩解期長和不良反應(yīng)少等特點，在臨床上已得到廣泛應(yīng)用。

1 NB－UVB的治療機制

1.1 對T細胞的影響 目前許多學(xué)者認(rèn)為銀屑病的發(fā)病機制與免疫功能異常特別是T細胞亞群比例失調(diào)有關(guān)，T細胞真皮浸潤是銀屑病的重要病理特征。為探討UVB治療銀屑病的機制，Bianchi等1采用免疫組化的方法計算出銀屑病患者接受NB－UVB治療前后表皮和真皮組織內(nèi)T細胞的數(shù)量，用末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記測定法(TUNEL)檢測T細胞的凋亡情況，實驗數(shù)據(jù)顯示:光療結(jié)束后患者皮損中的CD3＋、CD4＋及CD8＋T細胞顯著減少，由此發(fā)現(xiàn)NB－UVB照射可抑制皮損中活性T細胞的浸潤，減輕表皮的炎癥反應(yīng)，從而起到治療的作用。

1.2 對抗原提呈細胞的影響 朗格漢斯細胞是皮膚免疫系統(tǒng)中主要的抗原提呈細胞，在銀屑病患者的表皮、真皮乳頭層中明顯增多。Hamakawa等2用流式細胞儀對表皮細胞懸液培養(yǎng)的小鼠朗格漢斯細胞整合素的表達進行分析，并用篩選的小鼠朗格漢斯細胞作細胞外基質(zhì)結(jié)合實驗和趨化因子遷移實驗，研究發(fā)現(xiàn)，UVB照射可通過抑制α4整合素的表達、纖連蛋白的黏附性及次級淋巴組織趨化因子的移動性，從而抑制朗格漢斯細胞從被UVB照射過的真皮層遷移到淋巴系統(tǒng)，說明NB－UVB對朗格漢斯細胞的抑制作用不僅表現(xiàn)為細胞數(shù)目的減少，更重要的是影響其遷移能力，從而抑制朗格漢斯細胞的抗原提呈功能。

1.3 對角質(zhì)形成細胞的影響 角質(zhì)形成細胞是表皮的主要構(gòu)成細胞，約占表皮細胞總數(shù)的80%以上。Reich等3用劑量為800 mJ/cm2的NB－UVB照射在標(biāo)準(zhǔn)條件下培養(yǎng)的人角質(zhì)形成細胞，通過熒光顯微鏡觀察KC的形態(tài)學(xué)變化:隨著時間的推移，細胞的有絲分裂指數(shù)逐漸下降，并在照射后48小時停止分裂，再通過原子力顯微鏡觀察超微結(jié)構(gòu)的變化:細胞核周圍以及細胞邊緣出現(xiàn)數(shù)量較多的圓形突起；細胞表面呈現(xiàn)不規(guī)則分布的皰狀突起和大量長絨毛；細胞體皺縮，導(dǎo)致細胞間的連接結(jié)構(gòu)減少，部分甚至從載玻片表面脫落。由此推測這些結(jié)構(gòu)和功能的改變，反映了紫外線照射可引起角質(zhì)形成細胞廣泛的凋亡。

1.4 對IL－23/Th17軸的影響 Th17細胞是一種新型的CD4＋輔助T細胞，白介素(IL)－23促進Th17細胞的存活和增殖，并促進真皮內(nèi)的Th17細胞產(chǎn)生IL－17、IL－21和IL－22等細胞因子，這些因子促進Th17細胞的炎癥反應(yīng)，特別是IL－22能夠促進銀屑病患者角質(zhì)形成細胞的過度增生。4IL－23/Th17軸在銀屑病發(fā)病機制中有著重要的作用，已成為治療銀屑病新的靶點。5郭曉蘭等6對48例尋常型銀屑病患者用NBUVB治療20次，采用三色法流式細胞儀檢測患者外周血Th17細胞，同時采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測IL－23的水平，患者經(jīng)UVB治療后評分明顯下降，外周血Th17細胞的百分比及IL－23的水平較治療前顯著下降，且其水平高低與PASI評分呈正相關(guān)。實驗數(shù)據(jù)顯示NB－UVB照射可能通過調(diào)節(jié)IL－23/Th17軸而發(fā)揮治療銀屑病的作用。

1.5 對血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFRs)的影響銀屑病的主要病理特征之一是新生血管形成。VEGFRs是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的高親和力受體，在銀屑病患者表皮的角質(zhì)形成細胞過度表達，Zhu等7采用免疫熒光法檢測和定位銀屑病患者經(jīng)NB－UVB治療前后VEGFRs的表達變化，結(jié)果顯示，NB－UVB能直接下調(diào)患者表皮中過度表達的VEGFRs，提示，NB－UVB可通過對VEGFRs的調(diào)節(jié)抑制VEGF的促血管生成作用，從而使銀屑病患者皮損中新生血管減少，而緩解臨床癥狀。

2 NB－UVB的臨床應(yīng)用

2.1 NB－UVB的初始劑量和治療頻率 NB－UVB照射的初始劑量與患者皮膚最小紅斑量(MED)、皮膚類型、皮損大小及嚴(yán)重程度有關(guān)，尤其與MED的關(guān)系最密切，一般首次采用50%～70%MED，以后根據(jù)患者皮膚的紅斑反應(yīng)來調(diào)整每次的照射劑量，一般為增加前次劑量的20%。為觀察NB－UVB治療頻率對銀屑病療效的影響，Cameron等8對慢性斑塊狀銀屑病患者進行每周3次與每周2次照射，治療后對比發(fā)現(xiàn)，兩組所需治療次數(shù)及照射累積量無顯著差異，但每周3次組病情緩解的時間明顯少于每周2次組；同樣，Hallaji等9通過對比每周3次與每周5次治療后發(fā)現(xiàn)，兩組皮損治愈率、治療次數(shù)及累積劑量無統(tǒng)計學(xué)差異，且均無明顯不良反應(yīng)，光療結(jié)束后，每周3次組的平均皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)評分(PASI)均低于每周5次組。因此認(rèn)為每周3次的光療更加適合大多數(shù)患者。

2.2 單獨使用NB－UVB治療 Akaraphanth等10對50例慢性斑塊狀銀屑病患者進行每周3次的NB－UVB照射治療，療程結(jié)束時平均累積照射劑量為43541 mJ/cm2，根據(jù)PASI評分進行療效評估，結(jié)果顯示:照射治療30次后PASI評分平均改善68.99%，39例(78%)患者PASI評分下降50%以上，皮損好轉(zhuǎn)；治療過程中有4例(8%)患者出現(xiàn)局部紅斑反應(yīng)，均可耐受，無起皰或全身性副反應(yīng)發(fā)生，提示單獨使用NBUVB照射治療尋常型銀屑病安全、有效、方法簡便且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，可作為目前治療銀屑病的較為理想的方法。

2.3 NB－UVB聯(lián)合藥物治療

2.3.1 與卡泊三醇聯(lián)合應(yīng)用 卡泊三醇是維生素D3的活性代謝產(chǎn)物，可抑制角質(zhì)形成細胞增殖并促進其分化，有利于表皮的正常角化，并可抑制Th1細胞發(fā)育及Th1型細胞因子IFN－γ表達，抑制樹突狀細胞分化成熟及活化，因此具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制作用。Woo等11采用隨機、雙盲實驗將50例銀屑病患者分為兩組，一組用NB－UVB聯(lián)合卡泊三醇乳膏外用，另一組單獨應(yīng)用NB－UVB照射，兩組在照射8次、14次和20次后PASI評分無顯著差異，聯(lián)合治療組臨床癥狀緩解較快，平均UVB累積劑量為16204 m J/cm2，單用組平均UVB累積劑量為21082 mJ/cm2，差異顯著(P＜0.02)，因此UVB與卡泊三醇聯(lián)合應(yīng)用能降低長期紫外線照射而使皮膚發(fā)生癌變的風(fēng)險。

2.3.2 與8－甲氧補骨脂素聯(lián)合應(yīng)用 8－甲氧補骨脂素為常用的光敏藥物，口服或外用8－甲氧補骨脂素后皮膚對紫外線的敏感性得到增強，Seckin等12選擇斑塊狀銀屑病患者肘部或膝蓋的雙側(cè)對稱皮損進行實驗，其中一側(cè)在NB－UVB光療前局部外用1%8－甲氧補骨脂素30 min，另一側(cè)單獨使用照射治療，每周3次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)用及單用NB－UVB均能降低PASI評分，但聯(lián)合用藥效果更明顯，且PASI評分降低的速度更快，需要注意的是，聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率增高，以色素沉著最為常見。

2.3.3 與阿維A聯(lián)合應(yīng)用 阿維A是第二代維A酸類藥物，它能夠調(diào)節(jié)上皮細胞異常增殖和分化、促進表皮角質(zhì)形成細胞成熟、促進上皮角質(zhì)層恢復(fù)正常，并產(chǎn)生抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用。Kampitak等13對29例斑塊狀銀屑病患者的治療結(jié)果進行回顧性分析，其中9例患者口服低劑量(25 mg/d)阿維A聯(lián)合NBUVB治療，20例患者單獨采用NB－UVB治療，相對于單用NB－UVB照射而言，聯(lián)合應(yīng)用的癥狀改善明顯，并能夠減少NB－UVB治療的最終劑量和累積劑量，且聯(lián)合耐受性良好。

2.3.4 與他克莫司聯(lián)合應(yīng)用 他克莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯類的免疫抑制劑，它可阻斷局部T細胞的活化和增殖以及抑制IL－2、IL－4、TNF－α和IFN－γ等細胞因子的產(chǎn)生及釋放，從而發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。應(yīng)用NB－UVB聯(lián)合他克莫司治療銀屑病，是臨床診治的一種新的措施和嘗試。楊宇光等14選擇尋常型銀屑病患者進行臨床觀察發(fā)現(xiàn)，NB－UVB照射聯(lián)合他克莫司局部外用治療的病例，其血清中IFN－γ/IL－4比值、TNF－α和IL－13的水平均顯著低于單獨應(yīng)用這兩種治療的病例。王忠永等15將中、重度斑塊狀銀屑病患者作為入選對象實驗發(fā)現(xiàn)，NB－UVB聯(lián)合他克莫司和單用NB－UVB照射8周后的有效率分別為91.30%和65.22%；治愈率分別為63.04%和34.78%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，半年后隨訪發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)率明顯降低。以上結(jié)果說明聯(lián)合治療可以提高紫外線光療及免疫抑制劑的療效，起到協(xié)同治療的作用，從而縮短患者的治療療程和減少NB－UVB的累積量。

此外，尚有聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷、甲氨蝶呤、雷公藤、復(fù)方氟米松、環(huán)孢素A、蒽林等藥物治療的報道，達到既提高療效又減少各自不良反應(yīng)的目的。

2.4 NB－UVB的致癌性 長期接受NB－UVB照射治療是否引發(fā)皮膚癌是大家一直重點關(guān)注的問題，Kunisada等16對培養(yǎng)的小鼠分別進行每周3次的NBUVB和BB－UVB照射后發(fā)現(xiàn)，兩者引發(fā)皮膚腫瘤的總數(shù)未見明顯差異，但NB－UVB誘導(dǎo)的惡性皮膚腫瘤的比例顯著升高，同時，為了研究不同的紫外線光源引起小鼠致癌性的可能原因，研究者對經(jīng)NB－UVB或BB－UVB照射的皮膚標(biāo)本進行免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn):NB－UVB照射引起DNA的損傷產(chǎn)物－環(huán)丁烷嘧啶二聚體(CPD)明顯增多。相關(guān)報道顯示CPD的形成與NB－UVB照射誘發(fā)腫瘤相關(guān)基因P53的突變有關(guān)，17證實NB－UVB與腫瘤的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)。Man等18對在1985－2000年接受NB－UVB治療的1908例患者進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，其中約一半(48%)為銀屑病患者，隨訪時間中位數(shù)為4年，結(jié)果2例患者發(fā)生鱗狀細胞癌(SCC)，2例患者發(fā)生惡性黑素瘤(MM)，與對照值相比，發(fā)病率無明顯差異；10例患者發(fā)生基底細胞癌(BCC)，與對照值相比發(fā)病率有顯著性差異(P＜0.05)，研究者認(rèn)為造成這一結(jié)果的可能因素為數(shù)據(jù)分析存在診斷偏倚。雖然沒有足夠的證據(jù)證實NB－UVB能夠增加銀屑病患者皮膚腫瘤的發(fā)生，但對致癌風(fēng)險仍應(yīng)高度重視，必須針對性地給患者制定正確的個體化、規(guī)范化的方案，從而將治療風(fēng)險降到最低程度。

3 結(jié)語

NB－UVB主要通過調(diào)節(jié)皮膚的免疫系統(tǒng)而達到治療銀屑病的目的，在臨床治療中已積累了一定的經(jīng)驗，應(yīng)用范圍越來越廣，NB－UVB良好的療效和極少的不良反應(yīng)使其治療前景廣闊。但是NB－UVB治療銀屑病的作用機制尚未完全明確，而且其安全性仍需要長期隨訪觀察。更加合理、有效的治療方案有待進一步的研究和探索。

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(收稿:2013－09－03 修回:2013－09－26)

Advances in themechanism and clinical app lication of narrow band ultraviolet B

YUAN Li-li，YUAN Hao-chen.Department ofDermatology，Second Clinical Medical College ofYangzhou University，Yangzhou，225000

311 nm narrow band UVB(NB－UVB)is effective in the treatmentofpsoriasis，which has been reported inmany papers.NB－UVB in combination with other drugs or physical therapies ismore effective and safe than NB－UVBalone.This paper summarizes the advances in themechanism and clinical application of NB－UVB in the treatment of psoriasis.

NB－UVB；psoriasis；mechanism；clinical application

1揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇揚州，225000

2揚州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院皮膚科，江蘇揚州，225000