林建軍，金昌男，吳德豐，沈銳潮，吳均政，鄭啟忠，常建東，郭爭捷，廖良忠

1.福建中醫(yī)藥大學附屬廈門市中醫(yī)院肝病中心肝外科（廈門361009）

2.美國紐約大學西奈山醫(yī)學院藥理和系統(tǒng)治療系

大多數(shù)原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者由于受腫瘤的部位、大小、數(shù)目、血管和肝外轉(zhuǎn)移及患者全身狀況的影響，不適合手術(shù)切除。射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）為一種經(jīng)皮穿刺多極針射頻消融技術(shù)，為不宜手術(shù)的患者提供了一種新的微創(chuàng)治療手段。2009年6月—2011年6月，我們在圍手術(shù)期配合肝泰合劑治療HCC，取得較好的臨床療效，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組共74例，中醫(yī)辨證屬于肝郁脾虛證，Karnofsky評分≥60分，預計生存期≥3個月，均行肝穿病理檢查確診。根據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組，治療組38例，男20例，女18例；年齡32～68歲，平均（50.6±4.5）歲。肝功能Child分級A級24例，B級14例。腫瘤大?。?.3～6.1）cm，平均（3.7±0.7）cm。其中≤3 cm病灶數(shù)20個，＞3 cm的病灶數(shù)18個。對照組36例，男19例，女17例；年齡28～70歲，平均（49.3±5.3）歲。肝功能Child分級A級23例，B級13例。腫瘤大?。?.2～5.9）cm，平均（3.6±0.8）cm。其中≤3 cm病灶數(shù)19個，＞3 cm的病灶數(shù)17個。經(jīng)方差齊性檢驗，兩組性別、年齡、肝功能分級、腫瘤大小、腫瘤病灶數(shù)目等有可比性（P＞0.05）。

1.2 治療方法 術(shù)前7 d，對照組口服還原型谷胱甘肽片1200 mg/d，治療組口服肝泰合劑。肝泰合劑由廈門市中醫(yī)院藥廠制劑室生產(chǎn)（批號20090425），由柴胡、絞股蘭、白術(shù)、茯苓、白芍、枳殼、半枝蓮、白花蛇舌草、半邊蓮、九節(jié)茶、薏苡仁、甘草組成。將上藥合并煎煮，文火煎熬2遍，每遍30 min。過濾，濾液經(jīng)加工配制成含生藥量1 g/mL。100 mL/瓶，分裝，高溫滅菌。早晚分2次溫服，日1瓶。

兩組均采用超聲引導下經(jīng)皮肝穿刺射頻消融治療，術(shù)前例行超聲檢查、超聲造影及CT或MRI檢查，確認HCC部位、大小、數(shù)目及腫瘤邊緣，毗鄰臟器，制定方案。射頻消融治療采用美國RITA射頻腫瘤消融系統(tǒng)1500型，主機能量設置為150 W，溫度設置為105℃，RF發(fā)生器頻率為460 kHz。電極針為14 G套針，內(nèi)套針頂端9根細針電極呈傘狀，可在腫瘤內(nèi)展開，并形成一球形空間。通電后電極針能將射頻熱能均勻播散到腫瘤組織內(nèi)，形成熱凝固的球形灶，直徑達2.0～5.0 cm。超聲引導儀器為ACUSON 512XP/10c ART彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5～4.0 MHz。治療范圍必須完全覆蓋癌灶并超出癌灶周邊0.5～1.0 cm以上，對較大腫瘤采用多個球體重疊覆蓋方式解決。術(shù)后給予靜滴極化液、維生素C、維生素B6護肝，繼續(xù)服用中、西藥物，連續(xù)3周為1療程。治療過程中均未接受放、化療等其他抗腫瘤治療。

1.3 觀察指標 射頻治療前、后1周采用半定量積分法觀察中醫(yī)臨床主癥積分，采用經(jīng)皮肝臟組織穿刺檢查癌旁組織的炎癥分級、纖維化分期。入院后檢查血常規(guī)、肝腎功能、甲胎蛋白定量，肝臟CT或MRI等。術(shù)后7 d復查血常規(guī)、肝腎功能、甲胎蛋白定量，術(shù)后1個月復查肝臟CT或MRI等。

細胞免疫指標（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK）變化：射頻治療前1周內(nèi)及射頻治療后1個月采集外周肘靜脈血0.5 mL，使用流式細胞儀，檢測T淋巴細胞亞群及NK細胞活性。定期隨訪，直至患者死亡或隨訪截止日期2013年6月，隨訪截止日期事件未發(fā)生或失訪計為刪除病例。

1.4 療效評定 根據(jù)WHO制定的實體瘤客觀療效評定標準。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化或穩(wěn)定（NC）和進展（PD）。以CR+PR計算有效率（RR）。應用CT或MRI檢測瘤體最大直徑。

1.5 統(tǒng)計學方法 計量資料用(x±s)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗。以P＜0.05為顯著性差異標準。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤瘤體大小變化 治療組和對照組的CR、PR、NC、PD分別為3例、24例、6例、5例和1例、20例、9例、6例，治療組治療有效率（CR+PR）為71.05%，顯著優(yōu)于對照組的58.33%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療后腫瘤瘤體大小變化比較（n，%）

2.2 中醫(yī)主癥療效 治療后治療組病人的肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、乏力、納呆、黃疸等癥狀改善程度，治療組優(yōu)于對照組（P＜0.01），但腹脹癥狀的改善不明顯，治療組與對照組無顯著性差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療后臨床主癥療效比較（n，%）

2.3 肝功能變化：治療組治療后肝功與治療前相比沒有明顯加重；但對照組治療后肝功能除ALB外ALT、AST、TBIL均加重（P＜0.01）。治療后治療組肝功能（ALT、AST、ALB、TBIL）改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能變化比較(n,±s)

表3 兩組患者治療前后肝功能變化比較(n,±s)

注：與本組治療前比較,a P＜0.01;與對照組治療后比較,b P＜0.01

組別治療組38 n對照組36治療前治療后治療前治療后ALT（IU/L）58.0±29.4 69.1±20.5b 62.0±26.3 106.5±28.7a AST（IU/L）73.8±31.9 76.2±29.3b 72.6±30.4 94.4±29.1a ALB（g/L）30.7±4.1 36.5±2.8a、b 30.3±3.9 32.8±3.7a TBIL(umol/L)34.3±5.6 36.8±3.3b 35.2±4.4 59.4±4.8a

2.4 甲胎蛋白定量、卡氏評分變化 兩組治療后AFP比治療前均有顯著的下降（P＜0.01），且治療組治療后AFP下降程度優(yōu)于對照組（P＜0.01）；兩組治療后Karnofsky評分改善程度，治療組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.01）。見表4。

表4 兩組患者治療前后AFP定量、Karnofsky評分變化比較(n,±s)

表4 兩組患者治療前后AFP定量、Karnofsky評分變化比較(n,±s)

注：與本組治療前比較,a P＜0.01；與對照組治療后比較,b P＜0.01

組別治療組n 38對照組36治療前治療后治療前治療后AFP(μg/L)846.55±101.51 243.24±95.01a、b 824.50±122.30 531.30±102.41a Karnofsky評分（分）64.52±11.50 79.03±13.75a、b 65.67±11.04 66.67±15.01

2.5 免疫指標變化 治療組治療后除CD8+以外的各項免疫指標（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK）改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.01）。見表5。

2.6 肝組織炎癥分級變化 兩組病人治療后肝臟的炎癥狀況均有顯著改善，較輕的G1、G2級顯著增加（P＜0.05），較重的G4級顯著減少（P＜0.05）。治療組總體炎癥改善顯著優(yōu)于對照組，治療組治療后G3+G4比對照組治療后有明顯下降（P＜0.05）；顯示肝泰合劑對于改善RFA后的肝組織炎癥有良好的療效。見表6。

2.7 肝纖維化分期變化 兩組患者經(jīng)過治療，輕度肝纖維化的病例S2均有顯著增加（P＜0.05），而重度肝纖維化的患者S4則顯著減少（P＜0.05）。治療組中重度肝纖維化改善顯著優(yōu)于對照組，治療組治療后S3+S4比對照組治療后有明顯下降（P＜0.05）；說明肝泰合劑對促使RFA治療后的肝纖維化改善有顯著的效果。見表7。

2.8 生存率 兩組治療后6個月生存率比較無顯著性差異（P＞0.05），而12個月、24個月的生存率治療組高于對照組，兩組比較均有顯著性差異（P＜0.05）。見表8。

2.9 不良反應 兩組均未發(fā)生明顯過敏、惡心嘔吐等不良反應。

3 討論

射頻消融術(shù)中靶區(qū)局部溫度迅速升高達60～115℃，使腫瘤組織及其周邊的正常肝組織達到凝固性壞死，均會引起不同程度的肝細胞損傷，甚至導致嚴重的肝功能衰竭。在射頻消融治療前后對肝功能進行評估，在圍手術(shù)期積極保護肝臟功能，加快肝功能恢復的速度，以免由于射頻消融對肝功能的損害而導致嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，對提高患者生存質(zhì)量十分重要。隨著RFA技術(shù)的發(fā)展及臨床療效的不斷提高，RFA已經(jīng)成為HCC綜合治療中重要的治療手段之一，特別是對小于3 cm的小肝癌，RFA治療效果達到了與手術(shù)切除相似的效果[1]。RFA是一種安全可靠的局部HCC治療方法，對直徑＜3.0 cm肝癌的療效已得到充分肯定。隨著射頻設備及治療技術(shù)的進步，包括采用注射生理鹽水、多支射頻針和以數(shù)學球體覆蓋公式設計治療方案等，有效熱凝固治療范圍能擴大至7.0 cm左右，臨床上已開始應用于大肝癌治療。但單純RFA治療大肝癌存在易殘留和復發(fā)率較高等問題，對＞5 cm肝癌腫瘤，完全壞死率在24%～41%，腫瘤局部復發(fā)率達36.6%～47.8%，說明單純RFA治療大肝癌療效仍欠佳。而且由于肝臟的大面積損傷，誘發(fā)的并發(fā)癥居高。近年來大量開展了RAF的聯(lián)合治療，包括RFA聯(lián)合肝動脈栓塞化療，RFA聯(lián)合肝內(nèi)腫瘤酒精注射，RFA聯(lián)合化療，RFA聯(lián)合HCC切除等，提高了HCC的療效[2]。諸多聯(lián)合治療無疑對肝臟形成了二次打擊，加重了肝臟的損傷和由此產(chǎn)生的并發(fā)癥。故探討應用中西醫(yī)結(jié)合治療方法，進一步提高RFA治療大肝癌療效，減少并發(fā)癥，是亟待解決和重要的臨床研究課題。

本研究38例HCC患者，經(jīng)中醫(yī)辨證采用了肝泰合劑聯(lián)合RFA治療，與另外36例單獨使用RFA治療的患者進行比較，并對兩組療效包括臨床主癥、腫瘤大小、肝功能和AFP定量、肝組織炎癥、肝纖維化改善、免疫狀態(tài)、生活質(zhì)量和生存期進行了全面的評估。治療組對實體瘤的療效顯著高于對照組，且治療前后的病理顯示治療組對清除癌灶周圍的癌組織比較徹底，多數(shù)病例治療后癌周圍的肝組織未見殘留的癌細胞。這對于防止HCC的復發(fā)至關(guān)重要。兩組治療后甲胎蛋白均明顯下降，且有顯著性差異。治療組的生活質(zhì)量、卡氏評分顯著優(yōu)于對照組，說明肝泰合劑確實提高了RFA的療效。聯(lián)合使用肝泰合劑，顯著改善了RFA治療后的臨床癥狀，肝功能迅速恢復，防止了肝功能的進一步損傷，提高了機體的免疫功能。尤其是肝泰合劑的聯(lián)合使用，使肝臟中重度炎癥的患者（G3+G4）減少了31.6%，轉(zhuǎn)為輕度炎癥，而單純RFA治療組僅19.4%中重度肝炎癥的患者得到改善。肝纖維化可誘發(fā)HCC，HCC的產(chǎn)生又加重了肝的纖維化。肝纖維化不僅嚴重損傷肝功能，而且常常是不可逆的。能否緩解肝的纖維化，是觀察治療效果和預后的重要指標。使用肝泰合劑明顯地改善了患者的肝纖維化程度，29%中重度肝纖維化的患者（S3+S4）得到了緩解，明顯地好于單純RFA治療組的8.3%。生存率是評估各種治療方法是否有效的最客觀和最基本的指標，也是治療的最終目的。對所有患者的追蹤隨訪調(diào)查結(jié)果顯示，肝泰合劑聯(lián)合RFA治療組12個月和24個月的生存率顯著高于單純RFA治療，有十分顯著的差別，有力地證實了肝泰合劑聯(lián)合RFA治療HCC有良好的效果。

表5 兩組治療前后免疫指標變化比較（%±s）

表5 兩組治療前后免疫指標變化比較（%±s）

注：與本組治療前比較,a P＜0.01；與對照組治療后比較,b P＜0.01

組別治療組n 38對照組36治療前治療后治療前治療后CD3+57.43±8.26 64.48±5.11a、b 56.38±5.98 57.83±4.46 CD4+32.11±5.61 38.45±1.67a、b 32.18±5.65 34.93±3.97 CD8+25.52±2.94 24.90±3.43 24.12±1.34 25.97±1.92 CD4+/CD8+1.37±0.19 1.75±0.32a、b 1.43±0.17 1.44±0.08 NK 13.79±1.15 20.43±6.32a、b 13.89±1.21 14.56±5.02

表6 兩組患者治療前后肝組織炎癥分級變化比較（n,%）

表7 兩組患者治療前后肝纖維化分期變化比較（n,%）

表8 兩組患者生存率比較（n,%）

在中醫(yī)學文獻中并無“肝癌”的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“肝積”、“癥積”、“積聚”、“臌脹”、“痞氣”、“癖黃”等范疇?！夺t(yī)學心語》云：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！倍拘扒忠u使臟腑受損，氣血陰陽失調(diào)，濕熱、痰飲、瘀毒等病理產(chǎn)物遂生，積聚成患。可見邪毒入侵是HCC發(fā)生的致病主因。濕熱瘀毒蘊結(jié)是HCC發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機，濕毒蘊熱，熱結(jié)血瘀，濕熱瘀毒蓄積，日久質(zhì)變，凝聚為癌毒，留滯于肝，形成瘤塊。氣血虧虛，濕熱瘀毒蘊結(jié)更甚，從而形成惡性循環(huán)，使HCC容易復發(fā)，難以治愈。擬定疏肝健脾、清熱化瘀的治法。肝泰合劑方中以柴胡、絞股蘭為君藥。柴胡具有疏肝理氣；膠股蘭味苦，性寒，歸心、肝、肺、脾經(jīng)，具有清熱解毒之功效；白術(shù)、茯苓、半枝蓮、白花蛇舌草、半邊蓮共為臣藥；茯苓、白術(shù)具有益氣健脾、燥濕利水之功效；半枝蓮、白花蛇舌草、半邊蓮具有清熱解毒之功效；茯苓、白術(shù)配伍柴胡具有疏肝理氣，健脾和胃之功效。正如張仲景所云“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾。”半枝蓮、白花蛇舌草、半邊蓮配伍膠股蘭，具有清熱解毒、扶正抗癌之功效；白芍、枳殼、九節(jié)茶、薏苡仁四藥共為佐藥；共奏疏肝理氣、清熱利水之功效；甘草為使藥，調(diào)和諸藥。我們的臨床實踐證明，肝泰合劑聯(lián)合射頻消融治療HCC，不僅可以有效地消除腫瘤及殘余癌細胞，防止腫瘤復發(fā)，而且可以促進射頻消融治療后肝功能的恢復，增強機體的細胞免疫功能，有效地防止了并發(fā)癥的發(fā)生，是延緩失去手術(shù)治療機會的中晚期HCC患者生存期的有效治療方法之一。

[1]Lau WY,Lai EC.The current role of radiofrequency ablation in the management of hepatocellular carcinoma:a system atic review[J].Ann Surg,2009,249(1):20-25.

[2]Shah DR,Green S,Elliot A,et al.Current oncologic applications of radiofrequency ablation therapies[J].World J Gastrointest On?col,2013,5(4):71-80.