宇亞芬，麻宏偉，黎芳，宋瑩，胡曼，任爽

聯(lián)合垂體激素缺乏癥(combined pituitary hormone deficiency，CPHD)是一種以生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)缺乏伴隨一至多種垂體前葉激素缺乏為特征的疾病。由于臨床癥狀缺乏特異性且在女性中較少見，女性CPHD較男性更難診斷，且常常被誤診。中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院發(fā)育兒科于2013-09診治1例女性CPHD患者，現(xiàn)將診治情況報(bào)道如下。

1 病例資料

患兒女，15歲7個(gè)月，因生長(zhǎng)遲緩15年余于2013-09-25來診?；純荷笪桂B(yǎng)困難，吸吮力差，少哭、不動(dòng)，新生兒黃疸持續(xù)約1個(gè)月，生后1個(gè)月出現(xiàn)生長(zhǎng)緩慢，3歲左右時(shí)較同齡兒明顯矮小。曾于11歲6個(gè)月時(shí)于本科就診，當(dāng)時(shí)身高126.5 cm，體質(zhì)量25 kg，考慮中樞性甲狀腺功能低下(congenital hypothyroidism of central origin，CH-C)、不除外“垂體性矮小”，予以口服左旋甲狀腺素片治療，家長(zhǎng)認(rèn)為患兒是長(zhǎng)的晚,不同意生長(zhǎng)激素治療，近4年患兒生長(zhǎng)緩慢無改善(每年身高平均增長(zhǎng)2.75 cm)，無青春期生長(zhǎng)高峰，至今未來月經(jīng)，無第二性征發(fā)育。患兒平素食欲差、便秘、活動(dòng)少、易乏力，常健忘。病史中無發(fā)熱、嘔吐、腹痛、頭昏、抽搐、多尿、消瘦及低血壓等。患兒足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量4.0 kg，無窒息史，智力發(fā)育較同齡兒落后，現(xiàn)上初中二年級(jí)學(xué)習(xí)成績(jī)中下等，語言運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常。母孕期體健，否認(rèn)感染及發(fā)熱史。父母非近親婚配，母親孕時(shí)年齡27歲，父親29歲，無家族遺傳病史。體格檢查：身高137.5 cm，體質(zhì)量33.5 kg，神志清，反應(yīng)可，全身皮膚無色素沉著，面容幼稚，面痣多，頸短，無頸蹼，四肢勻稱，雙乳房B0期，心肺腹查無異常，肘外翻，四肢無畸形。無陰毛及腋毛。神經(jīng)系統(tǒng)查無異常。

2009-08-28輔助檢查：甲功三項(xiàng)：促甲狀腺激素(TSH)4.039 mIU/L、游離三碘甲狀腺素(FT3)4.19 pmol/L、游離甲狀腺激素(FT4)，6.48 pmol/L；生長(zhǎng)激素基礎(chǔ)值及運(yùn)動(dòng)后峰值均為0.014 mg/L，染色體核型：46，XX；垂體增強(qiáng)MRI未見明顯異常。

2013-09-25輔助檢查：(1)激素測(cè)定：甲功三項(xiàng)：TSH 2.74 mIU/L、FT3 4.23 pmol/L、FT4 10.57 pmol/L；生長(zhǎng)激素基礎(chǔ)值0.025 μg/L，峰值0.030 μg/L，胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin like growth factor，IGF-1)<25 μg/L，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(insulin like growth factor binding protein 3，IGF-BP3)1.43 mg/L；性激素：雌二醇(estradiol，E2)<20 ng/L，泌乳素5.15 μg/L，黃體生成素(luteinizing hormone，LH)及促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)基礎(chǔ)值分別為1.09 IU/L和4.28 IU/L，達(dá)菲林激發(fā)試驗(yàn)后LH/FSH峰值比(2.45/6.45)=0.38；晨8：00皮質(zhì)醇為119.6 nmol/L，促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno cortico tropic hormone，ACTH)97.39 nmol/L；(2)左手骨齡片：左腕部可見8枚骨化核，左尺橈遠(yuǎn)干骺端先期鈣化帶縱行骨小梁清晰，干骺端見成角(骨齡10歲，采用G-P圖譜法)。子宮、卵巢B超未探及子宮及卵巢，盆腔可見2.2 cm×0.7 cm的條形結(jié)構(gòu)。心臟彩超未見異常。垂體增強(qiáng)MRI提示垂體前葉體積變小。染色體核型正常(46，XX)。(3)智力測(cè)試：智力商數(shù)70(韋氏);視聽整合連續(xù)測(cè)試：綜合控制力商數(shù)69，綜合注意力商數(shù)75，聽覺控制力商數(shù)61，聽覺注意力商數(shù)84，視覺控制力商數(shù)83，視覺注意力商數(shù)74，多動(dòng)商數(shù)94，理解力商數(shù)90/75，持續(xù)性商數(shù)93/90，感覺/運(yùn)動(dòng)商數(shù)：114/100。

診治過程：患兒身高低于同年齡、同性別正常兒童2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上，骨齡落后實(shí)際年齡5年以上，已進(jìn)入青春期但性腺發(fā)育不全、無性器官和第二性征發(fā)育，IGF-1及IGF-BP3均小于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，存在多種垂體激素缺乏(GH+TSH+GN+皮質(zhì)醇)，染色體核型正常(46，XX)，子宮、卵巢B超未探及子宮及卵巢，盆腔可見2.2 cm×0.7 cm的條形結(jié)構(gòu)。垂體MRI檢查由11歲6個(gè)月時(shí)的正常表現(xiàn)到15歲7個(gè)月時(shí)垂體前葉體積小，血糖、微量元素、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功及心臟彩超均正常。最后診斷：聯(lián)合垂體激素缺乏癥。

2 討論

本病例特點(diǎn)為15歲7個(gè)月的女孩，新生兒期起病，最初表現(xiàn)為新生兒黃疸消退延遲，喂養(yǎng)困難，少哭、不動(dòng)，生后1個(gè)月出現(xiàn)生長(zhǎng)緩慢，3歲時(shí)較同齡兒明顯矮小。病史中有CH-C及GHD予以補(bǔ)充甲狀腺素治療后身高無改善，進(jìn)入青春期后缺乏生長(zhǎng)高峰伴性腺發(fā)育障礙。CPHD往往存在甲狀腺素、生長(zhǎng)激素及皮質(zhì)醇/ACTH共同缺乏，van Tijn等[1]研究顯示，CH-C病例中78%為CPHD，53%磁共振表現(xiàn)異常，CH-C往往提示CPHD，而ACTH/皮質(zhì)醇和生長(zhǎng)激素缺乏時(shí)常導(dǎo)致低血糖性腦損傷，故合并CH-C的CPHD對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷較單純CH時(shí)更大。這也是本例患兒智商及腦功能均較低的原因。因此及時(shí)診斷CH-C有助于CPHD早期診斷及治療，從而減少神經(jīng)系統(tǒng)損傷。在甲狀腺素合并ACTH缺乏時(shí)，因甲狀腺素有促皮質(zhì)醇代謝的作用，應(yīng)激狀態(tài)時(shí)血清皮質(zhì)醇可能是正常的，但當(dāng)補(bǔ)充甲狀腺素后皮質(zhì)醇可明顯下降，從而可以發(fā)現(xiàn)亞臨床ACTH缺乏癥，因此CPHD患者甲狀腺素替代治療后需注意監(jiān)測(cè)腎上腺皮質(zhì)功能，避免漏診ACTH缺乏癥[2]。本文患兒與絕大部分CPHD患者類似是因?yàn)榘　⑶啻浩谌狈ιL(zhǎng)高峰和第二性征發(fā)育異常而確診的，女性患者的以上表現(xiàn)與Turner綜合征非常相似，該患兒還具有頸短、面部多痣及肘外翻等體征，早期曾懷疑Turner綜合征，應(yīng)注意二者鑒別。染色體核型是二者的本質(zhì)區(qū)別，臨床表現(xiàn)也可區(qū)別，CPHD患者染色體核型正常，垂體MRI早期可以正常，隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)垂體前葉減小等表現(xiàn)，在生后不久就出現(xiàn)生長(zhǎng)速率減慢，以生長(zhǎng)激素缺乏(GHD)為主伴其他垂體激素缺乏，進(jìn)入青春期后面容幼稚，表現(xiàn)為低促性激素、低性腺激素，及時(shí)激素替代治療后可達(dá)到正常身高及正常生育功能。Turner綜合征患者染色體核型為45，XO等，垂體MRI正常，身材矮小在青春期時(shí)更明顯，生長(zhǎng)激素一般正常或減低，激發(fā)試驗(yàn)有峰值出現(xiàn)，性激素表現(xiàn)為低性腺激素、高促性腺激素，可伴原發(fā)性甲狀腺功能低下，不伴其他垂體激素缺乏，性激素替代治療后絕大部分患者仍無正常生育能力。

CPHD多發(fā)于男性，國外報(bào)道發(fā)病率為1/4 000～1/10 000，以生長(zhǎng)緩慢為主要表現(xiàn)，多數(shù)患者生后不久即有生長(zhǎng)速率減慢，1歲起身高低于實(shí)際年齡平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，骨齡落后于實(shí)際年齡2歲以上，新生兒期可有低血糖、黃疸延遲消退，部分男性患者生后有小陰莖及隱睪的表現(xiàn)，除身材矮小外還包括甲狀腺功能減退、性發(fā)育障礙和腎上腺皮質(zhì)功能減退。女性患者因缺乏特異性表現(xiàn)更易誤診。

CPHD可由下丘腦-垂體區(qū)獲得性病變?nèi)缒[瘤、創(chuàng)傷等引起，也可以是原發(fā)性的，如由基因突變引起。本例圍生期無異常，垂體MRI未發(fā)現(xiàn)腫瘤，分析由基因突變引起可能大。目前已發(fā)現(xiàn)因基因突變導(dǎo)致CPHD的垂體轉(zhuǎn)錄因子基因包括PROP-1、PIT-1(POU1F1)、HESX1、LHX3、LHX4等。垂體前葉特異的轉(zhuǎn)錄因子PIT-1及PTI-1的祖先蛋白(PROP-1)基因突變是CPHD最常見的病因，超過50%的家族性及10%的散發(fā)病例由PROP-1基因突變引起[3]。PROP-1基因位于第五號(hào)染色體長(zhǎng)臂(5q35)以常染色體隱性遺傳方式遺傳，有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成。PROP-1基因突變導(dǎo)致的CPHD絕大部分患者表現(xiàn)為早期GH、GN及TSH及逐漸出現(xiàn)的ACTH缺乏。Bottner等[4]研究發(fā)現(xiàn)包括腎上腺功能低下的垂體前葉功能隨年齡增長(zhǎng)而惡化，患者垂體MRI在兒童期可表現(xiàn)為垂體前葉體積增大或正常，在成年期則為發(fā)育不全，但垂體柄及其后葉均正常[3，5]。綜合參照基因與表型的關(guān)系本例高度懷疑PROP-1基因突變。

臨床表現(xiàn)為GHD合并其他垂體激素缺乏的還有垂體柄中斷綜合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)及特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(idiopathichypogonadotropic hypogonadism，IHH)需注意鑒別。PSIS患者典型的垂體影像學(xué)表現(xiàn)為垂體柄缺如或纖細(xì)，垂體后葉異位。IHH是因?yàn)橄虑鹉X促性腺激素釋放激素(GnRH)神經(jīng)元缺失或功能障礙致促性腺激素缺乏，可合并GHD，但很少合并其他激素缺乏[6]。

CPHD一經(jīng)診斷明確應(yīng)盡早進(jìn)行激素替代治療。激素治療原則上強(qiáng)調(diào)劑量個(gè)體化，根據(jù)相應(yīng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)調(diào)整不同激素用量。合并CH-C的CPHD一旦診斷應(yīng)首先甲狀腺素替代治療，用重組生長(zhǎng)激素(rhGH)治療時(shí)應(yīng)使血清FT4濃度正常并維持正常的高限[7]，這是因?yàn)榧谞钕偎厥巧L(zhǎng)發(fā)育和骨骼成熟的重要激素，能促進(jìn)生長(zhǎng)激素的生物效應(yīng)，CPHD患者甲狀腺素缺乏時(shí)即使生長(zhǎng)激素充足也不能促進(jìn)其生長(zhǎng)，反之，生長(zhǎng)激素也會(huì)導(dǎo)致低甲狀腺素血癥。為防止CH-C矯正后出現(xiàn)亞臨床ACTH缺乏癥及腎上腺皮質(zhì)危象，需檢測(cè)血清皮質(zhì)醇濃度。由于糖皮質(zhì)激素會(huì)影響人體骨代謝和兒童生長(zhǎng)速率，對(duì)于伴有ACTH缺乏的CPHD應(yīng)根據(jù)病情決定是否使用糖皮質(zhì)激素，有作者建議只在有較明顯低血糖及疲勞等ACTH缺乏癥狀且經(jīng)甲狀腺素和生長(zhǎng)激素治療后癥狀改善不明顯時(shí)可加用小劑量糖皮質(zhì)激素，低血糖抽搐和腎上腺危象時(shí)應(yīng)立即采用大劑量靜脈糖皮質(zhì)激素及對(duì)癥治療，病情穩(wěn)定后改為口服維持[8]。有報(bào)道指出生長(zhǎng)激素伴促性腺激素缺乏時(shí)早期使用rhGH雖不能增加成年后的終身高，但卻可以在青春期前獲得滿意的身高增長(zhǎng)從而開始及時(shí)青春期誘導(dǎo)治療[9]，女性患者在青春期性激素替代治療時(shí)需綜合考慮雌激素的促進(jìn)骨骺閉合作用、生長(zhǎng)潛能及本人意愿，單純使用雌激素就可誘導(dǎo)第二性征發(fā)育，治療1～2年后可加用孕激素以防止子宮內(nèi)膜增生[10]。本例患兒在繼續(xù)甲狀腺素治療同時(shí)予以rhGH(0.1 U/(kg·d))每晚臨睡前半小時(shí)皮下注射，并開始小劑量口服補(bǔ)佳樂，必要時(shí)口服氫化可的松。

總之，對(duì)身材矮小及青春期后無生長(zhǎng)高峰伴性腺發(fā)育障礙的女性患者在排除Turner綜合征后均需警惕CPHD，及時(shí)完成相關(guān)激素檢測(cè)。CH-C往往提示CPHD，及時(shí)發(fā)現(xiàn)CH-C有助于早期診斷CPHD，這一點(diǎn)對(duì)缺乏特異性表現(xiàn)女性患者尤其重要。

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