郭浩 劉劍新

TCT在泌尿系上皮腫瘤診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

郭浩 劉劍新

近年來，隨著人們的生活方式、生活環(huán)境及社會各方面壓力的增加，泌尿系腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，許多患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于晚期，患者治療效果已經(jīng)很差，預(yù)后也很差。因而對于泌尿系上皮腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，對提高患者的生存率及生活質(zhì)量有很重要的作用。泌尿系上皮腫瘤診斷主要有早期臨床癥狀、體格檢查、影像學(xué)檢查、尿細(xì)胞學(xué)、腫瘤標(biāo)志物的檢測以及膀胱鏡組織病理檢查等。其中尿細(xì)胞學(xué)檢查是泌尿系上皮腫瘤診斷和術(shù)后隨訪的主要方法之一，是一種無創(chuàng)、快捷的檢查手段，可分為傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)檢查和膜式液基薄層細(xì)胞學(xué)技術(shù)（thin prep cytology test，TCT）。筆者就TCT在尿路上皮腫瘤診斷方面作一綜述。

1 TCT

該技術(shù)是由美國Hologic公司研制，主要包括Thinprep2000程控處理系統(tǒng)、TransCtyt過濾器、Cytolyt細(xì)胞清洗液、PreservCyt細(xì)胞保存液與Thinprep玻片等。于1996年獲得美國食品藥品管理局（FDA）認(rèn)證的液基細(xì)胞學(xué)檢測產(chǎn)品，廣泛應(yīng)用于婦女宮頸癌的診斷，近年來廣泛應(yīng)用于非婦科標(biāo)本中，如尿液、痰液、胸腔或體腔滲出液、支氣管沖洗液、食管拉網(wǎng)標(biāo)本及細(xì)針穿刺標(biāo)本的檢測，還可用于衣原體等病菌的檢測[1]。TCT隨即在北美及歐洲廣泛應(yīng)用，于1999年6月正式進(jìn)入中國，最初主要用于婦科腫瘤疾病診斷，近幾年開始用于尿路上皮腫瘤的治療。

1.1 TCT檢查的主要方法及步驟[2]（1）尿液標(biāo)本在行膀胱鏡檢查、導(dǎo)尿等腔內(nèi)操作前收集，收集的尿液應(yīng)當(dāng)新鮮，并且放置在陰涼避光處靜置25～30min，使尿液初步沉淀。（2）取上層澄清的新鮮尿液50ml，尿液標(biāo)本以2 300r/min離心15min。（3）棄上清液留沉淀物，將沉淀物移入美國新柏氏Cytlyt處理液中均勻震蕩10min。（4）1 500～2 000r/min再次離心10min，棄去上清液。（5）將沉淀物倒入盛有ThinPrep Cyt液基細(xì)胞保存液的標(biāo)本瓶中混勻。（6）使用新柏氏2000型自動制片機(jī)制備液基薄片。（7）涂片采用95%乙醇固定15min后，常規(guī)HE染色。（8）將涂片進(jìn)行脫水、透明、加蓋玻璃片。（9）如果尿液標(biāo)本中有血液、黏液等雜質(zhì)，則需要加入cytolyt與醋酸9∶1混合的消化液30ml后再離心，直到尿液標(biāo)本中不含血液、黏液等雜質(zhì)[3]。

1.2 涂片結(jié)果的判定 在病理切片的判定上，細(xì)胞學(xué)診斷分級是根據(jù)涂片上的細(xì)胞數(shù)量、形態(tài)特征等提出的診斷意見，為臨床診斷提供客觀依據(jù)。主要采用Papanicolaou五級法，由Papanicolaou首先提出，稱為巴氏5級分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。1級：涂片內(nèi)為正常尿路上皮脫落細(xì)胞，數(shù)量一般不多，無非典型或異常細(xì)胞出現(xiàn)，屬陰性；2級：涂片內(nèi)有非典型細(xì)胞，但無惡心證據(jù)，數(shù)量較1級增多，反應(yīng)性或炎性細(xì)胞，屬陰性；3級：涂片內(nèi)有非典型細(xì)胞，其形態(tài)有可疑惡心指征，但不能肯定，需反復(fù)檢查；4級：涂片內(nèi)有高度可疑惡性細(xì)胞，但不夠典型，仍有待進(jìn)一步證實；5級：涂片內(nèi)有肯定的惡性細(xì)胞。

1.3 TCT制片的優(yōu)點 TCT制片法較傳統(tǒng)的尿細(xì)胞學(xué)其優(yōu)越性主要體現(xiàn)在：（1）尿液標(biāo)本經(jīng)處理液處理后，除去了標(biāo)本中的黏液、血液等雜質(zhì)，背景較干凈；同時保存了細(xì)胞的完整性。（2）制片過程采取自動程序化方式，制片速度快，嚴(yán)格控制涂片的細(xì)胞量，使細(xì)胞均勻分布，減少了人為的干擾及質(zhì)量干擾，提高了檢查的可靠性。（3）檢查者閱片面積小，不易發(fā)生視疲勞，減少漏診，提高陽性率。（4）對于細(xì)胞數(shù)量少的標(biāo)本，經(jīng)過液基薄層制片可較大程度的收集標(biāo)本中的細(xì)胞，保證涂片中的細(xì)胞數(shù)量。TCT制片法提高了涂片質(zhì)量，增加了細(xì)胞學(xué)異常的檢出率。細(xì)胞學(xué)診斷與組織病理學(xué)診斷有較高的符合率，提高了對泌尿系統(tǒng)腫瘤診斷的靈敏度，有利于疾病的診斷。

2 泌尿系尿路上皮腫瘤

尿路上皮首先由Melicow[5]提出，是基于腎盞、腎盂、輸尿管、膀胱及前列腺部尿道皆被覆移行上皮細(xì)胞，各段的移行上皮胚胎學(xué)來源相同，細(xì)胞形態(tài)、組織學(xué)形態(tài)相同，各段的功能為引流尿液，尿液通過時移行上皮無改變，于是將這一系統(tǒng)的移行上皮稱為尿路上皮[6]。尿路上皮腫瘤是泌尿系統(tǒng)最常見、發(fā)病率高的腫瘤，主要包括膀胱尿路上皮腫瘤、腎盂尿路上皮腫瘤、原發(fā)性輸尿管尿路上皮腫瘤、尿道上皮腫瘤。其中惡性的腫瘤居多，稱為尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma，UC）。由于UC來源于尿路移行上皮，因此腎盂癌、輸尿管癌和膀胱癌有相似的生物學(xué)行為及腫瘤特性[7]，UC的發(fā)病率和病死率高居泌尿系腫瘤的首位[8]。其中大部分為膀胱腫瘤，占全部尿路上皮癌的80%～90%[9]。

3 TCT在尿路上皮腫瘤分子細(xì)胞學(xué)檢測中的意義

隨著對膀胱癌基因改變的不斷認(rèn)識和分子生物學(xué)和免疫組織化學(xué)等學(xué)科的飛速發(fā)展，在尿液中也相繼發(fā)現(xiàn)和研究了多種與尿路上皮腫瘤相關(guān)的物質(zhì),相關(guān)腫瘤標(biāo)志物也被發(fā)現(xiàn)，如Survivin、核基質(zhì)蛋白22、膀胱腫瘤相關(guān)抗原、血型Lewis抗原、細(xì)胞角蛋白20、細(xì)胞角蛋白19、透明質(zhì)酸和透明質(zhì)酸酶、ImmunoCyt、可溶性Fas因子等，經(jīng)臨床研究證實這些腫瘤標(biāo)志物具有相當(dāng)?shù)妮o助診斷價值,而TCT技術(shù)能很好地保存細(xì)胞中蛋白質(zhì)DNA、RNA等遺傳物質(zhì)[10]，其洗滌液可以保存較長的時間，有利于進(jìn)行分子生物學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查。TCT法與分子生物學(xué)和免疫組化相結(jié)合從分子角度對尿路上皮腫瘤進(jìn)行診斷，具有非常好的效果。在進(jìn)行免疫組化時TCT能保全其抗原性,對免疫組化染色沒有任何影響，有利于腫瘤細(xì)胞的鑒別診斷，且當(dāng)需要重復(fù)制片及再次免疫組化標(biāo)記時,不需再次采集標(biāo)本,用保存液瓶中剩余的標(biāo)本制片即可。

4 TCT對不同類型膀胱上皮腫瘤的診斷價值

膀胱癌是最常見的泌尿道上皮腫瘤，在歐美國家膀胱癌占男性癌病死率第四位，女性十位以后[11]。膀胱癌通常好發(fā)中老年人群，并且發(fā)病率隨年齡的增加而增高[12]。1998年WHO和國際泌尿病理協(xié)會（ISUP）提出了非浸潤性尿路上皮（移行細(xì)胞）癌新的分類法[13]，2004年WHO正式公布了這一分類法，將尿路上皮腫瘤分為低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀瘤（PUNLMP）、低分級尿路上皮癌（LGUC）和高分級尿路上皮癌（HGUC）[14]。目前臨床診斷膀胱癌主要的方法是尿細(xì)胞學(xué)檢查及膀胱鏡檢查[15]，膀胱鏡檢查是診斷膀胱癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于膀胱檢查是有創(chuàng)性檢查，因此不建議對尿細(xì)胞學(xué)陰性的患者常規(guī)行膀胱鏡檢查及隨機(jī)活檢[16]。TCT對于各種類型的膀胱上皮腫瘤的檢出率有所不同，與腫瘤細(xì)胞的分化程度及數(shù)量有關(guān)系。Raab等[17]研究指出尿TCT檢查對于HGUC的靈敏度較高，而對于惡性程度較低PUNLMP、LGUC靈敏度明顯下降。Bastacky等[18]研究指出尿細(xì)胞學(xué)檢查在高級別尿路上皮癌及原位癌的診斷靈敏度是98%，特異度大約100%。相反，對于低級別尿路上皮癌靈敏度為26%～45%，特異度為98%。其次，分化好的低級別腫瘤細(xì)胞間的黏附作用及上皮細(xì)胞不易脫落，使尿細(xì)胞學(xué)診斷的敏感度大為降低，而分化差高級別尿路上皮腫瘤，其腫瘤細(xì)胞容易脫落，診斷的陽性率較高。Mian等[19]對于TCT檢查膀胱上皮腫瘤的研究顯示，TCT對于惡性程度較高的高級別尿路上皮癌靈敏度較高，在80%～90%左右,而對于惡性程度較低的低級別尿路上皮癌和PUNLMP的靈敏度相對較低，在50%～70%左右，Alvarez等[20]的研究也有類似的結(jié)論。

5 TCT對上尿路上皮腫瘤的診斷價值

上尿路腫瘤主要包括腎盂、輸尿管腫瘤，累及上尿路和輸尿管的上尿路上皮腫瘤較少見，腎盂腫瘤約占全部尿路上皮的5%，輸尿管腫瘤僅占1%～2%[21]。尿道（以后尿道為主）腫瘤更為少見，但是膀胱腫瘤位于三角區(qū)及膀胱頸口則?？衫奂昂竽虻繹22]。隨著人口老齡化、環(huán)境因素的變化，上尿路上皮腫瘤的發(fā)病率有所增加。尿細(xì)胞學(xué)是檢查上尿路上皮腫瘤的一種有效的手段，但其檢查的靈敏度差別很大，與腫瘤的分級直接相關(guān)。Konety等[23]研究指出細(xì)胞學(xué)敏感度從1級腫瘤的20%上升到2、3級腫瘤的45%和75%。傳統(tǒng)的尿細(xì)胞學(xué)檢查相對收集的腎盂、輸尿管上尿路上皮腫瘤脫落的腫瘤細(xì)胞較少，其尿細(xì)胞學(xué)檢查陽性率較低，應(yīng)用TCT技術(shù)可以收集更多有效細(xì)胞，能有效地提高上尿路上皮腫瘤的診斷率，可對患者及早治療，提高患者的生存率及生活質(zhì)量。

6 TCT對前列腺腫瘤的診斷價值

前列腺癌發(fā)病率隨著年齡、生活方式等因素變化在不斷升高，尿細(xì)胞學(xué)檢查可以為前列腺腫瘤提供診斷依據(jù)，細(xì)胞學(xué)檢查可以通過胞質(zhì)的嗜雙色性、核仁是否出現(xiàn)等方面對前列腺腫瘤進(jìn)行初步診斷。Sathiyamoorthy等[24]對14例前列腺導(dǎo)管腺癌進(jìn)行回顧性分析，有7例患者細(xì)胞學(xué)特點與病理診斷相符，尿細(xì)胞學(xué)可以作為早期發(fā)現(xiàn)前列腺導(dǎo)管腺癌的工具，Tyler等[25]用TCT對前列腺癌進(jìn)行檢查，10 708例患者尿液標(biāo)本中檢出4例患者，其陽性率低，可能與前列腺癌在尿液中分布過少及前列腺癌相互之間結(jié)合的較為致密等有關(guān)，在尿液標(biāo)本中通?？梢园l(fā)現(xiàn)高級別的前列腺癌，低級別前列腺癌發(fā)現(xiàn)率較低，有統(tǒng)計學(xué)差異，是一種新的診斷前列腺癌的方法。

7 TCT與尿傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查的對比

TCT相對于傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查方法在診斷的陽性率、符合率均有顯著的提高，Laucirica等[26]在對2001—2007年收集的尿液標(biāo)本進(jìn)行傳統(tǒng)法和TCT方法診斷的比較得出傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)診斷惡性腫瘤有效率為92.0%，尿TCT有效率為96.5%，且結(jié)果差異在高分化鱗癌中有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），采用TCT技術(shù)能夠提高靈敏度、降低了假陰性率，提高了膀胱癌的診斷準(zhǔn)確性。翁潭潭等[27]對53例尿路上皮癌患者分別進(jìn)行常規(guī)的尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查和TCT檢查，結(jié)果顯示TCT檢查的陽性率為79.2%（42/53），高于尿細(xì)胞學(xué)陽性率58.5%（31/53），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），TCT檢查較常規(guī)尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查有明顯優(yōu)勢。張娟等[28]對120例患者的尿TCT與傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果分析比較后得出結(jié)論，尿TCT法靈敏度為75.6%，傳統(tǒng)法靈敏度為41.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），TCT技術(shù)其陽性檢出率及符合率均高于傳統(tǒng)涂片法。張進(jìn)生等[29]對78例膀胱癌患者尿液標(biāo)本進(jìn)行傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查和TCT細(xì)胞病理學(xué)檢查，尿液傳統(tǒng)涂片細(xì)胞學(xué)檢查和TCT對膀胱上皮癌診斷的敏感性分別為74.36%和88.46%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），尿TCT可顯著提高膀胱癌的診斷率。尿TCT在顯示細(xì)胞結(jié)構(gòu)、篩選時間、樣品制備時間等方面同樣優(yōu)于傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)，Wright等[30]研究表明TCT在尿路上皮癌的細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞結(jié)構(gòu)方面優(yōu)于傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查，能夠清楚顯示細(xì)胞結(jié)構(gòu)。Elsheikh等[31]對14例異常細(xì)胞學(xué)標(biāo)本進(jìn)行研究，傳統(tǒng)方法與TCT法檢查在細(xì)胞結(jié)構(gòu)顯示、篩選時間、樣品制備時間等方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，優(yōu)于傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)，TCT更具有成本效益。

8 TCT在泌尿系腫瘤隨訪中的應(yīng)用

尿細(xì)胞學(xué)檢查具有標(biāo)本留取便捷、無創(chuàng)傷、易于開展等特點，可以結(jié)合組織病理學(xué)對上尿路上皮腫瘤的術(shù)后隨訪中發(fā)揮重要作用。Whelan等[32]認(rèn)為尿細(xì)胞學(xué)技術(shù)和膀胱鏡一樣，能夠?qū)δ蚵飞掀ぐ┑臋z查和隨訪術(shù)后患者的工具。陳卓等[33]對74例因膀胱尿路上皮癌行保留膀胱的術(shù)后患者行TCT及傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)兩種方法進(jìn)行隨訪研究中指出無論是高級別和低級別的尿路上皮癌患者術(shù)后隨訪中，TCT的靈敏度均較傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查高。

9 TCT檢查的局限性

TCT較傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查從制片、讀片及診斷方面都有很大的進(jìn)步，但是TCT有著自身的局限性，首先對于低級別的尿路上皮癌診斷靈敏度不高；其次尿細(xì)胞學(xué)檢查易受到各種因素的干擾，如尿液收集的方法、儲存時間、方式、檢查人員的技術(shù)水平等方面，膀胱灌注患者上皮細(xì)胞可能出現(xiàn)異型性，會干擾腫瘤的診斷，出現(xiàn)假陽性結(jié)果；再次對比TCT與組織病理學(xué)結(jié)果，TCT檢查會出現(xiàn)假陰性率，其原因可能是無惡性細(xì)胞脫落，或是所取制片液中仍有腫瘤細(xì)胞遺漏，因此對于高度懷疑惡性腫瘤的患者應(yīng)多次送檢標(biāo)本或在一份標(biāo)本中多次離心集中沉淀物制片，以提高TCT的檢出率。Nassar等[30]認(rèn)為尿液TCT切片中的細(xì)胞較為分散,導(dǎo)致形成的細(xì)胞簇較少,從而影響對尿路上皮腫瘤的診斷,建議尿液TCT和傳統(tǒng)手工涂片法相結(jié)合對尿路上皮癌進(jìn)行診斷，以提高檢查的靈敏度。

10 總結(jié)及展望

TCT檢查可以用于尿路上皮腫瘤患者的篩查、診斷及術(shù)后隨訪等方面，具有無創(chuàng)、便捷、自動化操作等特點，能夠清晰顯示尿路上皮腫瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特點，減少了炎癥細(xì)胞、血液細(xì)胞的干擾。然而同傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)檢查方法一樣，TCT檢查也存在假陰性，可以多種方法相結(jié)合來提高上皮腫瘤的檢出率。其次TCT的檢查費(fèi)用較高，應(yīng)盡量選取腫瘤高危人群進(jìn)行檢查，如高齡、血尿、有長期煙酒史的患者人群，隨著檢查技術(shù)的發(fā)展、工藝的完善、國產(chǎn)品牌的推出，可以降低診斷費(fèi)用，讓更多的患者受益。TCT對尿路上皮腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期預(yù)防、早期治療有很重要的作用，能夠提高患者的生活質(zhì)量和改善預(yù)后，隨著時間的發(fā)展，尿TCT檢查將會在泌尿系腫瘤疾病診斷方面發(fā)揮更好的作用。

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2013-10-21）

（本文編輯：歐陽卿）

233030 安徽蚌埠醫(yī)學(xué)院（郭浩）；上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院泌尿外科（劉劍新）

劉劍新，E-mail：ljx6898@sina.com