童雅君 匡躍敏 黃黎 朱艷 高新芳 羅信國

16例老年急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分析

童雅君 匡躍敏 黃黎 朱艷 高新芳 羅信國

老年急性淋巴細(xì)胞白血病是急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的重要組成部分，根據(jù)我國1986～1988年間流行病學(xué)的調(diào)查，急性淋巴細(xì)胞白血病的年發(fā)病率為0.69/10萬，其中成人ALL約占其20%～25%，而老年（≥60歲）ALL約占成人的16%～31%。由于老年ALL存在高齡、較多基礎(chǔ)疾病、骨髓造血功能相對差等多種不利因素，造成老年ALL預(yù)后很差。與此同時(shí)，對于老年ALL的臨床特點(diǎn)和治療的研究卻仍然較少，故作者回顧本院16例老年（≥60歲）ALL患者，現(xiàn)將臨床結(jié)果報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取本院自2009年1月1日至 2010年12月31日收治的16例老年（≥60歲）ALL患者，其中男12例，女4例；年齡60～81歲，中位年齡65.5歲。均符合FAB急性淋巴細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（骨髓有核細(xì)胞中原、幼淋巴細(xì)胞≥30%即可診斷ALL）。按FAB分型：L1型1例，L2型15例。

1.2 伴隨疾病 既往有高血壓病5例，糖尿病3例，腦梗死1例，冠心病1例，有惡性腫瘤病史2例（結(jié)腸癌1例，右腎癌1例），脾切除術(shù)史1例。其中未發(fā)現(xiàn)明顯伴隨疾病6例，存在1種伴隨疾病7例，存在2種伴隨疾病3例。

1.3 臨床表現(xiàn) 16例老年ALL患者中以乏力、暈厥等貧血癥狀為主要表現(xiàn)7例，以發(fā)熱起病5例，以出血癥狀起病3例，腰痛1例。體格檢查脾腫大7例，肝腫大1例，淋巴結(jié)腫大4例。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 （1）白細(xì)胞計(jì)數(shù) WBC≥30.0×109/L的3例，WBC＜4.0×109/L 6例。（2）骨髓常規(guī)：有核細(xì)胞數(shù)量減少1例，數(shù)量中等4例，數(shù)量增多4例、顯著增多7例。（3）免疫分型：B細(xì)胞系14例，T細(xì)胞系2例。（4）染色體核型：染色體核型正常10例，Ph染色體陽性5例，復(fù)雜核型1例。FAB分型：L1型1例，L2型15例。

1.5 治療 16例患者中13例接受規(guī)范的化療，3例僅接受支持（包括輸血、抗感染、細(xì)胞因子等）治療。13例老年ALL患者采用VDCP/VICP±ASP（長春地辛4mg d1、8，柔紅霉素15～30mg/m2或去甲氧柔紅霉素5～8mg/m2d1～3，環(huán)磷酰胺0.5～0.8mg/m2d1，地塞米松5～10mg/m2d1～14，門冬酰胺酶 5000～8000U/m2d16～20）的誘導(dǎo)方案。緩解后給予傳統(tǒng)的6-MT、MTX維持治療，間以原誘導(dǎo)方案強(qiáng)化，同時(shí)給予鞘內(nèi)注射阿糖胞苷（50mg）+地塞米松（5mg）治療以預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。對于接受誘導(dǎo)治療的Ph染色體陽性的3例患者在誘導(dǎo)治療緩解后加用酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼（400～600mg/d）治療。另外給予積極抗感染、輸血、細(xì)胞因子等支持治療。

2 結(jié)果

2.1 療效 13例接受1～2療程誘導(dǎo)治療的患者，根據(jù)張之南的《血液病診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)》，7例達(dá)到CR（54%），5例未獲CR（38%），1例在治療過程中死亡（8%）。中位生存時(shí)間14個(gè)月（1～30個(gè)月）。死亡原因：呼吸衰竭4（31%）例，感染性休克4（31%）例，消化道出血3（23%）例，腦出血2（15%）例。3例未接受誘導(dǎo)治療的中位生存時(shí)間為1個(gè)月（10d～2個(gè)月）。死亡原因：呼吸衰竭2（67%）例，腦出血1（33%）例。5例Ph染色體陽性患者中的3例接受誘導(dǎo)化療和酪氨酸激酶抑制劑治療，中位生存時(shí)間為18個(gè)月，2例未接受誘導(dǎo)化療和酪氨酸激酶抑制劑治療的Ph染色體陽性的患者均在1個(gè)月內(nèi)死亡。

2.2 不良反應(yīng) 13例接受化療的患者均出現(xiàn)肺部感染，其中合并腸道感染的2（15%）例，合并敗血癥的2（15%）例，合并腸梗阻的2（15%）例，合并消化道出血的1（8%）例。

3 討論

急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）是指前體B、T或成熟B淋巴細(xì)胞發(fā)生克隆性異常增殖所致的惡性疾病。既往曾被認(rèn)為是不可治愈的疾病，但是隨著聯(lián)合化療方案的改善、造血干細(xì)胞移植的開展及分子靶向治療的進(jìn)展，兒童ALL的5年無事件生存率近80%，成人ALL（＜60歲）的5年無事件生存率也超過了50%，但是老年ALL由于存在高齡、各種伴隨疾病、骨髓造血功能相對差、較高比例的不良染色體核型及較低治療率等不利因素，預(yù)后仍然較差，一線治療的CR率僅46%～79%，3年生存率不超過20%［1］。

通過對16例老年ALL的分析發(fā)現(xiàn)：（1）男性發(fā)病率明顯高于女性（12例vs4例）。（2）大多數(shù)合并存在伴隨疾病，甚至超過1種，以高血壓、糖尿病最為多見；其中2例發(fā)現(xiàn)既往有惡性腫瘤病史。（3）臨床表現(xiàn)以貧血癥狀最為常見，其次是出血和感染，約50%的患者查體可發(fā)現(xiàn)肝、脾或淋巴結(jié)腫大。（4）實(shí)驗(yàn)室檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜30×109/L，形態(tài)學(xué)檢查提示以L2為主，免疫分型示B細(xì)胞系多見，31%的患者發(fā)現(xiàn)存在Ph染色體陽性。

成人ALL的治療包括：（1）支持治療：血制品的輸注，感染的防治，細(xì)胞因子的應(yīng)用及伴隨疾病的處理等。（2）常規(guī)化療：ALL的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療一般選用長春地辛、糖皮質(zhì)激素、一種蒽環(huán)類藥物、環(huán)磷酰胺和門冬酰胺酶等。完全緩解率（CR）78%～93%，鞏固治療則多選用原誘導(dǎo)方案、多種藥物組成的新方案或包含甲氨喋呤、阿糖胞苷在內(nèi)的大劑量化療。而維持治療仍多選用常規(guī)的甲氨喋呤和巰嘌呤。（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防：未經(jīng)預(yù)防的成人ALL患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率高達(dá)30%，故在病情緩解后需進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防，一般給予甲氨喋呤、阿糖胞苷、地塞米松聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療。（4）造血干細(xì)胞移植：是高危ALL患者治愈的主要方法，但合適的供者難尋，經(jīng)濟(jì)費(fèi)用高昂以及較高的移植并發(fā)癥和移植相關(guān)病死率限制其使用。（5）Ph染色體陽性的ALL：Ph染色體陽性ALL占成人ALL的20%～30%，隨年齡增加，其陽性率還會進(jìn)一步上升。本資料中則占老年ALL的31%，與以前的研究相似（26%～50%）。該染色體編碼具有自主酪氨酸激酶活性的P190或P210蛋白，對常規(guī)化療的療效很差，且容易復(fù)發(fā)，加用酪氨酸激酶抑制劑（如甲磺酸伊馬替尼）可取得滿意療效。（6）新的藥物：包括新的抗葉酸代謝藥（如二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶和嘌呤合成酶的抑制劑）、新的核苷酸類似藥（如克羅拉濱）、單克隆抗體（如CD20單抗利妥昔單抗、CD22伊帕珠單抗、CD52阿倫單抗等）等均已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，但對于老年ALL患者的研究仍十分欠缺。因此，對于老年ALL患者，由于其存在高齡、較多伴隨疾病、骨髓造血功能相對差等不利因素，選擇何種治療必須慎重。本資料中，給予規(guī)范聯(lián)合化療比僅采用支持治療患者的中位生存期明顯延長（14個(gè)月vs1個(gè)月），提示老年ALL患者若不存在明顯禁忌證，在支持治療的同時(shí)首選規(guī)范的聯(lián)合化療治療。誘導(dǎo)治療方案與年輕患者一樣，13例老年ALL患者采用了VDCP/VICP±ASP方案，但劑量減小至常規(guī)劑量的1/2～2/3，CR率54%，明顯低于成人ALL的CR率。盡管如此，誘導(dǎo)治療的相關(guān)病死率卻高達(dá)8%，同時(shí)所有給予誘導(dǎo)治療的患者均出現(xiàn)了并發(fā)癥。與＜60歲的成人ALL一樣，一旦疾病緩解，亦應(yīng)常規(guī)進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防，本資料中采用鞘內(nèi)注射阿糖胞苷（50mg）+地塞米松（5mg）治療以預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，隨訪未發(fā)現(xiàn)明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。至于造血干細(xì)胞移植，考慮其預(yù)處理化療毒副作用較大和隨年齡增加的GVHD發(fā)生率，目前大部分醫(yī)院僅接受＜50歲的異體移植。在酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)用以前Ph染色體陽性被認(rèn)為是差的預(yù)后因素。但在本資料中的5例Ph染色體陽性的老年ALL患者，其中3例接受了酪氨酸激酶抑制劑（甲磺酸伊馬替尼，同時(shí)給予誘導(dǎo)化療）的治療，中位生存期達(dá)18個(gè)月，與總體的中位生存期相比無明顯減少。

據(jù)李紅華等［2］報(bào)道，成人ALL的預(yù)后主要與年齡、初診時(shí)WBC數(shù)、疾病亞型（B/T系）、細(xì)胞遺傳學(xué)特征、誘導(dǎo)治療達(dá)CR時(shí)間和微量殘留?。∕RD）水平等因素有關(guān)，其中，年齡是決定預(yù)后的最重要指標(biāo)，≥60歲ALL的3年無病生存率＜20%，其次是誘導(dǎo)治療達(dá)CR時(shí)間，CR延遲（＞3～4周）或未獲CR的患者預(yù)后差。除此以外，Shin DY等［3］認(rèn)為對于老年ALL患者T細(xì)胞系和淋巴結(jié)病變是預(yù)后差有意義的獨(dú)立因素。

1 張之南,郝玉書,趙永強(qiáng).血液病學(xué).第二版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011.877～878.

2 李紅華.成人急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后因素分析.山東醫(yī)學(xué),2011, 51(12):5～6.

3 Shin DY,Kim L,Kim KH,et.al Acute lymphoblastic leukemia in elderly patients: a single institution's experience. Korean J Intern Med. 2011 Sep,26(3):328～39.

321000 浙江省金華市人民醫(yī)院