鄧曉莉 許 勇

成都中醫(yī)藥大學(xué)人體解剖與組織胚胎學(xué)教研室，成都 610072

造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cells，HSCs)是一種從血液或骨髓中分離出來，具有無限或較長(zhǎng)期的自我更新能力，并具有多向分化潛能，能發(fā)生程序性凋亡的原始造血細(xì)胞[1]。近期研究[2]發(fā)現(xiàn)，它們可以誘導(dǎo)分為肌肉細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞等非造血系統(tǒng)的組織細(xì)胞，可望用于多種組織再生和創(chuàng)傷修復(fù)治療，成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)異軍突起的重要方向，引起了醫(yī)學(xué)各個(gè)領(lǐng)域的密切關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞凋亡主要受幾組重要的凋亡相關(guān)基因及細(xì)胞因子調(diào)控，現(xiàn)將造血干細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 凋亡基因與造血干細(xì)胞凋亡

1.1 Bcl-2家族(B-cell leukemia-2，Bcl-2)

近年來，在細(xì)胞凋亡調(diào)控中起重要作用的B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2家族蛋白的研究眾多，Bcl-2被證實(shí)是最重要的有明顯抑制細(xì)胞凋亡作用的基因。Bcl-2家族包括抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xL、Al、Ced-9等)和促凋亡蛋白(如Bcl-rambo、Bid、Bax、Bak、Bad等)[3]?；蜓芯縖4]表明Bcl-2與Bax在凋亡調(diào)控的作用相互獨(dú)立。去除Bcl-2的BH4結(jié)構(gòu)域可阻止凋亡抑制而二聚體化不受影響。去除Bax的BH3結(jié)構(gòu)域亦不削弱其增加細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒劑的敏感性。因此，Bcl-2家族凋亡和促凋亡成員相互作用可能是通過結(jié)合一個(gè)共同的靶蛋白而非誘導(dǎo)二聚體構(gòu)象調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。

1.2 p53基因

在細(xì)胞凋亡過程中，P53蛋白起著至關(guān)重要的作用，它分為野生和突變兩型。野生型P53是一個(gè)腫瘤抑制蛋白，其本質(zhì)是一種核酸蛋白，它參與DNA的修復(fù)和復(fù)制過程，p53腫瘤抑制因子將來自細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的各種信息，如DNA損傷、缺氧、核苷酸缺失等信號(hào)傳遞給相關(guān)基因以誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡[5]。P53調(diào)控細(xì)胞周期，G1期阻滯被認(rèn)為是DNA復(fù)制之前為細(xì)胞損傷修復(fù)爭(zhēng)取時(shí)間，從而避免基因損害遺傳給子代細(xì)胞；G2期阻滯則可保證細(xì)胞有絲分裂過程中遺傳物質(zhì)分配的忠實(shí)性。DNA損傷若被修復(fù)，細(xì)胞周期恢復(fù)；如果損傷嚴(yán)重，細(xì)胞將凋亡[6]。

1.3 Fas基因

Fas為近年來研究較多的凋亡調(diào)控基因之一，F(xiàn)as抗原及Fas配體(FasL)是介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的一對(duì)膜蛋白，可溶性Fas(sFas)與FasL有很高的親合力，起間接抑制凋亡的作用[7]。細(xì)胞在接收到經(jīng)Fas傳遞的凋亡信號(hào)后，主要經(jīng)2種途徑引發(fā)細(xì)胞程序性死亡，據(jù)此將對(duì)Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感的細(xì)胞分為2種：FasⅠ型細(xì)胞和FasⅡ型細(xì)胞。Ⅰ型細(xì)胞，如胸腺細(xì)胞，通過caspase途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號(hào)；而Ⅱ型細(xì)胞，如肝細(xì)胞，通過線粒體膜電勢(shì)的消失，線粒體膜通透性增高，細(xì)胞色素C釋放，細(xì)胞色素C與Apaf-1、caspase-9前體形成凋亡體，進(jìn)一步激活caspase-3，進(jìn)而引發(fā)caspases級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[8]。

2 細(xì)胞因子與造血祖細(xì)胞凋亡

2.1 血小板因子4(platelet factor 4，PF4)

PF4是一種激活的血小板分泌的趨化因子，與多種細(xì)胞的生物功能有關(guān)。該因子對(duì)造血干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及其他細(xì)胞有廣泛的調(diào)節(jié)作用，能支持造血干細(xì)胞生長(zhǎng)，降低細(xì)胞的化學(xué)敏感性、抑制細(xì)胞凋亡[9]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)[10]表明PF4可以降低正常骨髓血干細(xì)胞對(duì)放、化療的敏感性，抑制其凋亡。血漿PF4對(duì)早期干細(xì)胞/祖細(xì)胞，尤其早期巨核細(xì)胞增殖、分化有抑制作用，其抑制巨核細(xì)胞集落形成，停用PF4后巨核細(xì)胞即恢復(fù)增殖活性，而對(duì)HSC起保護(hù)作用。PF4對(duì)HSC的抑制作用是短暫的、可逆的[11]。

2.2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)

TGF-β是造血系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)因子，它既能抑制又能刺激造血祖細(xì)胞的生長(zhǎng)。TGF-β在Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中起重要調(diào)節(jié)作用，炎癥因子TNF-α可引起Fas表達(dá)增加及生長(zhǎng)抑制，而加入TGF-β1可以使骨髓Lin-細(xì)胞表面的Fas表達(dá)下降并抑制Fas引起的生長(zhǎng)抑制和凋亡[12]。大量體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)[13]證明TGF-β可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞發(fā)生凋亡。TGF-β誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)受抑和凋亡與其作為腫瘤抑制因子的作用相關(guān)。在人體許多腫瘤中，無論是TGF-β受體突變還是其下游環(huán)節(jié)，總可以發(fā)現(xiàn)TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)途徑的某個(gè)環(huán)節(jié)有不同程度的缺陷從而導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖，所以TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)途徑在誘導(dǎo)凋亡中起重要作用。

2.3 獨(dú)立生長(zhǎng)因子1(Gfi-1)

獨(dú)立生長(zhǎng)因子1是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖、黏附、遷移及凋亡中起到非常重要的作用。研究[14]證實(shí)了Gfi-1不僅抑制細(xì)胞凋亡，也抑制細(xì)胞增殖。它可能通過抑制Bax的表達(dá)而抑制32 D細(xì)胞的凋亡。Gfi-1對(duì)造血干細(xì)胞增殖、生存和凋亡方面的影響是復(fù)雜的，甚至是相反和自相矛盾的作用，而這主要取決于細(xì)胞的類型和發(fā)展階段。有關(guān)Gfi-1對(duì)32 D細(xì)胞增殖和活力的具體影響有待3 H滲透實(shí)驗(yàn)等進(jìn)一步研究。

細(xì)胞凋亡是一種基本生物學(xué)現(xiàn)象，在多細(xì)胞生物的健康生存過程中扮演著關(guān)鍵角色，在生物體進(jìn)化、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，以及多個(gè)系統(tǒng)發(fā)育中起著重要作用，并且細(xì)胞凋亡發(fā)生紊亂與疾病的發(fā)生密切相關(guān)。毋用置疑，隨著人們對(duì)造血干細(xì)胞凋亡機(jī)制研究的深入，很多疑難疾病會(huì)得以闡明，治療策略得到改進(jìn)，如對(duì)凋亡受抑的腫瘤細(xì)胞，可用Bc1-2反義核酸下調(diào)Bcl-2表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性而提高療效，為疾病治療展示出新的前景。但是大家也要認(rèn)識(shí)到，參與調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞生存與凋亡的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，尚有許多問題有待闡明。

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