李延安，楊合英

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒外科，河南鄭州450052）

影像學(xué)技術(shù)在神經(jīng)母細(xì)胞瘤診治中的應(yīng)用進(jìn)展

李延安，楊合英

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒外科，河南鄭州450052）

神經(jīng)母細(xì)胞瘤；核素示蹤技術(shù)；診斷；治療

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）是小兒最常見的顱外實(shí)體腫瘤之一，約占兒童惡性腫瘤的8%～10%［1］。NB是起源于腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)嵴細(xì)胞，主要由未分化的交感神經(jīng)細(xì)胞組成。由于本病發(fā)病部位隱匿，惡性程度高，及時(shí)準(zhǔn)確的影像學(xué)診斷對(duì)本病的診斷、治療及預(yù)后有重要的價(jià)值。

傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)（包括X線、CT、MRI及超聲）和核素示蹤技術(shù)（包括骨顯像、間碘芐胍顯像、PFT-CT顯像、生長抑素受體顯像及放射性核素標(biāo)記抗體顯像）對(duì)NB的診斷、監(jiān)測療效、發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶、判斷預(yù)后及治療方案選擇中各有優(yōu)勢，現(xiàn)綜述如下。

1 傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)

傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)是以解剖學(xué)為基礎(chǔ)，直觀地觀察腫瘤的位置、大小、形態(tài)、腫瘤內(nèi)部組織和血流情況以及腫瘤與周圍組織的關(guān)系等。主要應(yīng)用于NB的診斷、分期、手術(shù)方案的制定及術(shù)后療效評(píng)估等。

1.1 X線X線對(duì)于NB的診斷價(jià)值有限?？v隔內(nèi)的NB僅可見后縱隔類圓形腫塊，與交感神經(jīng)鏈走行一致，邊界清晰，密度不均勻，惡性程度高者多合并胸腔積液。腹部NB表現(xiàn)為軟組織密度影，部分可見細(xì)微的細(xì)粒狀鈣化，側(cè)位片可見胃腸道向前和健側(cè)移位。顱骨轉(zhuǎn)移時(shí)X線攝片可見蟲蝕樣骨質(zhì)疏松；長骨轉(zhuǎn)移多發(fā)生在近端和干骺端，可見點(diǎn)狀骨質(zhì)破壞，有明顯的骨膜反應(yīng)，晚期可發(fā)生病理性骨折。

1.2 CTCT可顯示腫瘤的大小、形態(tài)、部位、與周圍組織的位置關(guān)系、確定腫瘤是否包繞大血管及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。對(duì)于肺部轉(zhuǎn)移灶的發(fā)現(xiàn)有特別大的優(yōu)勢［2］。

直接征象：早期腫瘤表現(xiàn)為圓形或類圓形軟組織影，多數(shù)不均勻，有包膜。惡性程度高或晚期的腫瘤突破包膜呈不規(guī)則結(jié)節(jié)狀，并可能侵犯周圍的大血管及淋巴管，表現(xiàn)為包繞大血管。部分可跨越中線生長［3］。瘤體內(nèi)可見低密度壞死區(qū)及斑塊、砂礫狀鈣化。這種鈣化是NB的典型特征，鈣化率高達(dá)70%～80%［4］。增強(qiáng)可見輕中度不均勻強(qiáng)化，低密度壞死區(qū)沒有強(qiáng)化。

間接征象：1）相鄰器官受壓移位及被侵犯，腹部可出現(xiàn)肝臟、脾臟、腎臟、胰腺等組織的被壓或被推移甚至被侵犯；2）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可見淋巴結(jié)腫大融合及特征性鈣化，文獻(xiàn)［4］報(bào)道隔腳后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腹膜后NB的特征性表現(xiàn)，對(duì)鑒別腹膜后NB與腎母細(xì)胞瘤具有重要的意義；3）骨轉(zhuǎn)移，可見骨組織破壞和骨膜反應(yīng)；4）腎上腺來源的神經(jīng)母細(xì)胞瘤容易侵犯腎臟，在CT增強(qiáng)時(shí)會(huì)出現(xiàn)類似腎母細(xì)胞瘤的“殘腎征”；5）起源于交感神經(jīng)鏈的腫瘤可向椎管內(nèi)延伸形成啞鈴形［3］。

CT圖像清晰，解剖關(guān)系明確，有很高的密度分辨力。有助于進(jìn)行臨床分期和判斷腫瘤能否完整切除。但CT有放射性損傷，患兒不能配合屏氣時(shí)，常常影響檢查。

1.3 MRIMRI通過不同的方位進(jìn)行掃描，獲得包括橫斷面、冠狀面、矢狀面和不同傾斜面任何方位的圖像。在不需要對(duì)比劑的情況下，MRI清楚顯示血管的走形結(jié)構(gòu)及腫瘤與大血管的關(guān)系。椎管旁啞鈴狀軟組織影多提示椎管浸潤，同時(shí)可顯示脊髓受壓及被侵犯的情況。全身MRI顯示轉(zhuǎn)移灶比CT更有優(yōu)勢，在發(fā)現(xiàn)骨及骨髓轉(zhuǎn)移方面比CT敏感性也更高，有助于臨床的分期及預(yù)后的判斷［5］。

MRI顯示NB在T1WI上以低信號(hào)為主的混雜軟組織影，在T2WI上顯示以高信號(hào)為主的混合軟組織影；當(dāng)腫瘤內(nèi)出現(xiàn)壞死、出血及鈣化時(shí)，信號(hào)不均勻。增強(qiáng)掃描見不均勻明顯強(qiáng)化。包膜顯示清晰，強(qiáng)化明顯。

MRI具有多方位成像、對(duì)腫瘤的定位診斷較好、顯示包膜清晰、無電離輻射及良好的軟組織分辨率等優(yōu)點(diǎn)。MRI的缺陷是不能顯示腫瘤的鈣化灶，檢查時(shí)間長，聲音較大，患兒需要鎮(zhèn)靜后才能順利完成檢查。

1.4 超聲超聲是對(duì)腹部腫物檢查的常用手段。對(duì)于一些聲像圖不典型的病例，超聲引導(dǎo)下穿刺活檢可明確腫瘤的性質(zhì)及來源。超聲聲像顯示腫瘤體積較大，多數(shù)位于腹膜后和腎上腺區(qū)，常常跨過中線，推擠周圍臟器；可包繞大血管，卻不侵犯血管腔。腫塊呈實(shí)質(zhì)性，中等偏強(qiáng)回聲，較大時(shí)內(nèi)部回聲不均勻，可見壞死液化［6］。內(nèi)部可見密集細(xì)小光點(diǎn)，為腫瘤內(nèi)部細(xì)微的鈣化灶。彩色多普勒見腫塊內(nèi)部及周邊有豐富彩色血流信號(hào)，呈動(dòng)脈頻譜。

先天性NB的胎兒通常在孕28周由胎兒三維彩超發(fā)現(xiàn)，93%的腫瘤位于腎上腺［7］，出生后經(jīng)CT及病理證實(shí)。胎兒NB報(bào)道最早的1例是孕17周經(jīng)彩超發(fā)現(xiàn)的腎上腺NB［8］。日本對(duì)嬰兒NB進(jìn)行早期篩查使嬰幼兒NB的發(fā)生率明顯提高，但晚期NB的發(fā)病率并沒有相應(yīng)下降［7］。

超聲探查方便，診斷速度快，無輻射，不良事件少；對(duì)NB內(nèi)部的結(jié)構(gòu)觀察較好，在判斷腫瘤的來源、性質(zhì)、與周圍的臟器的關(guān)系、內(nèi)部血流分布及有無出血等方面有很大的幫助。但當(dāng)腫瘤巨大且侵犯臨近器官或位置較深時(shí)，超聲定位可能欠準(zhǔn)確。

2 核素示蹤技術(shù)

核素示蹤技術(shù)顯示的是放射性核素標(biāo)記的放射性藥物在體內(nèi)的分布圖，主要顯示器官及病變組織的代謝和功能，在NB的診斷、探查轉(zhuǎn)移灶、分期、判斷預(yù)后、評(píng)估治療方案、監(jiān)測療效及發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)灶中起重要作用。

2.1 骨顯像NB早期就容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，骨是除了骨髓外的第2常見的轉(zhuǎn)移部位［9］。放射性核素骨顯像反映全身骨組織的代謝性改變，可比X線、CT及MRI等常規(guī)檢查提早3～6個(gè)月發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶［10］，也是用來篩查懷疑骨及骨髓轉(zhuǎn)移患兒的手段。在腫瘤分期上，只要有骨轉(zhuǎn)移就確定為Ⅳ期，因此骨掃描為臨床NB的診斷及分期提供準(zhǔn)確的信息，有助于療效的評(píng)價(jià)和預(yù)后的判斷。

骨顯像是應(yīng)用99mTc標(biāo)記的亞甲基二磷酸鹽（99mTc-MDP）探測NB骨皮質(zhì)的轉(zhuǎn)移。排除正常生理性攝取引起的放射性增高，骨骼上出現(xiàn)放射性濃聚或長骨骨骺板變厚、模糊，干骺端出現(xiàn)異常放射性濃聚者為陽性，縱隔、腹腔出現(xiàn)異常放射性濃聚灶則提示腫瘤原發(fā)灶顯影。

骨顯像存在敏感性強(qiáng)而特異性差的特點(diǎn)，任何影響骨代謝平衡的因素都會(huì)導(dǎo)致骨掃描的異常，如關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、創(chuàng)傷等都會(huì)引起假陽性的結(jié)果。如果某些病例的病變不活躍可引起假陰性。骨掃描濃聚灶消退緩慢，有報(bào)道［11］發(fā)現(xiàn)NB完全緩解后數(shù)月，核素骨掃描仍顯示99mTc-MDP異常濃聚。

2.2 核素標(biāo)記間碘芐胍顯像間碘芐胍（metaiodobenzylguandine，MIBG）是一種去甲腎上腺素的類似物，常用123I或131I標(biāo)記。90% ～95%的NB患兒原發(fā)腫瘤、骨、骨髓及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶均可攝取123I-MIBG或者131I-MIBG［11］。131I可以用來顯像和治療，比較適合較大腫瘤的治療，而123I僅適合單電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層（single-photon emission computed tomography，SPFCT）顯像。123I顯像的敏感性和圖像的清晰度比131I更好，對(duì)甲狀腺的風(fēng)險(xiǎn)也更低。高劑量131I-MIBG治療后的患兒進(jìn)行131I-MIBG顯像，比低劑量123I-MIBG顯像更容易發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶［12］。

MIBG顯像的敏感性高達(dá)88%～93%，特異性高達(dá)83%～92%［13］，能很好地監(jiān)測療效及早期探查復(fù)發(fā)病灶；又可比骨髓穿刺或其他檢查更早地發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，有利于進(jìn)行臨床分期。如果123I-MIBG的攝取率過高，往往提示不好的組織學(xué)類型，預(yù)后較差［14］。

MIBG顯像假陽性的原因主要是：1）腸道及棕色脂肪等的生理攝?。?）某些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、神經(jīng)外胚層腫瘤對(duì)MIBG進(jìn)行攝取。MIBG顯像假陰性的主要原因是：1）某些NB分化較差；2）腫瘤內(nèi)的液化壞死；3）放化療后的機(jī)體的頓抑狀態(tài)［15］。

131I-MIBG的治療適用于復(fù)發(fā)、高危及晚期的NB患兒，療效肯定，安全性較好。Matthay等［15］研究認(rèn)為，131I-MIBG對(duì)難治性NB的患兒3 a生存率可達(dá)到58%。治療前需要應(yīng)用復(fù)方碘對(duì)甲狀腺進(jìn)行封閉，防止放射性碘損傷甲狀腺，監(jiān)測T3/T4/TSH的水平，警惕甲狀腺的功能低下。131I-MIBG治療的最嚴(yán)重的毒副反應(yīng)是骨髓抑制，可引起出血傾向，給予對(duì)癥處理即可糾正［16］。為了提高高危NB治療的緩解率及復(fù)發(fā)后的生存率，可將131I-MIBG治療與化療、自體造血干細(xì)胞移植等聯(lián)用，療效比單一治療好，且毒副反應(yīng)輕［17］。至于這種放射性核素的治療方法是否會(huì)引起新腫瘤的患病率的升高還存在爭議。

2.3 PET-CT顯像NB具有高代謝的特點(diǎn)，存在葡萄糖的過度利用的情況，氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）是葡萄糖類似物。靜脈注射18F-FDG后，在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白幫助下進(jìn)去細(xì)胞內(nèi)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)可聚集大量的18F-FDG。因此18F-FDG PFT或PFT-CT顯像是從細(xì)胞葡萄糖代謝的方面反映腫瘤及其全身轉(zhuǎn)移灶的情況。

PFT顯像是一種功能顯像，能較早而準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)機(jī)體異常的生物學(xué)信息。對(duì)于Ⅰ期和Ⅱ期的NB，18FFDG PFT顯像比MIBG顯像有很大優(yōu)勢［18］。肝臟可以明顯攝取MIBG，MIBG顯像容易漏診肝臟的轉(zhuǎn)移灶，18F-FDG PFT顯像可敏感地發(fā)現(xiàn)肝臟的轉(zhuǎn)移灶。PFT-CT是最先進(jìn)PFT掃描儀與螺旋CT設(shè)備功能的完美融合，既可以提供病灶詳盡的功能與代謝的信息，又可以為病灶進(jìn)行精確地定位，一次可以獲得全身各方位的斷層圖像。PFT-CT顯像應(yīng)用于MIBG顯像陰性的NB，可探到更多的轉(zhuǎn)移灶［19］。骨及骨髓的轉(zhuǎn)移灶，PFT-CT比MIBG顯像和骨顯像顯示更多的轉(zhuǎn)移灶。腦部可明顯攝取18F-FDG，18F-FDG PFT顯像會(huì)漏診腦部的轉(zhuǎn)移灶，但有文獻(xiàn)［20］報(bào)道，PFT-CT可發(fā)現(xiàn)晚期NB的腦膜轉(zhuǎn)移灶。就分辨率來說，PFT僅能發(fā)現(xiàn)10 mm以上的腫瘤，但PFT-CT則可以分辨5 mm以上的轉(zhuǎn)移灶［18］。因此PFT-CT真正實(shí)現(xiàn)了影像學(xué)的四定目標(biāo)：“定位”，發(fā)現(xiàn)并定位腫瘤的位置；“定性”，顯示腫瘤的生理病理功能；“定量”，量化病變在功能和形態(tài)上的變化；“定期”，明確腫瘤的發(fā)展階段。PFT-CT可以早期診斷腫瘤，準(zhǔn)確地進(jìn)行分期，指導(dǎo)、調(diào)整治療方案。

PFT-CT顯像的假陽性主要是因?yàn)檠仔越M織及正常組織對(duì)于顯影劑的攝取，比如肥大的扁桃體、胸腺、棕色脂肪組織、骨髓、骺軟骨等［21］。對(duì)于分化良好或生長很緩慢的NB，PFT-CT顯像則容易引起假陰性。

18F-DOPA于2008年第1次應(yīng)用于NB顯像，圖像顯示很好，具有很高的敏感性和特異性，但是要廣泛應(yīng)用于臨床，還需要進(jìn)一步的研究［22］。更多新的顯像劑目前仍然在試驗(yàn)中。

2.4 生長抑素受體顯像生長抑素是一種肽類負(fù)性激素，存在于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和胰腺等部位。NB等胚胎性腫瘤高表達(dá)生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR），生長抑素及其類似物可以與之結(jié)合。奧曲肽是生長抑素八肽，與放射性物質(zhì)111In-DTPA結(jié)合形成111In-DTPA-奧曲肽。111In-DTPA-奧曲肽可以與SSTR結(jié)合，可用于NB的分期和定位；但是其敏感性較低，僅為55%～70%，遠(yuǎn)不及MIBG，而且不能提供額外的信息，不能改變患者治療計(jì)劃，故NB患者在治療過程中不常規(guī)做奧曲肽顯像［23］。研究［24］發(fā)現(xiàn)SSTR5在低分化NB中表達(dá)顯著，通過研制與其親和性高、穩(wěn)定性好、選擇性強(qiáng)的藥物，SSTR5可作為低分化NB治療的潛在靶點(diǎn)。

2.5 放射性核素標(biāo)記抗體顯像放射性核素標(biāo)記的抗體顯像的原理是利用放射性核素標(biāo)記可以與腫瘤細(xì)胞表面的抗原特異性結(jié)合的抗體來顯像的。1984年Goldman等［25］第1次用131I標(biāo)記 IgG1的單克隆抗體131I-UJ13，用來識(shí)別NB。與MIBG及骨顯像相比，放射性核素標(biāo)記的抗體顯像的敏感性和特異性更高。Yeh等［26］分析了42例患者：應(yīng)用131I標(biāo)記3F8（鼠抗GD2抗體）顯像，比MIGB和骨顯像發(fā)現(xiàn)了更多的骨轉(zhuǎn)移灶，比CT及MRI對(duì)軟組織灶顯影更有優(yōu)勢，比骨髓穿刺活檢發(fā)現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移的敏感性更高。Reuland等［27］發(fā)現(xiàn)，與123I-MIBG顯像相比，99mTc-Ch14 18（抗 GD2抗體）顯像可以更早發(fā)現(xiàn)局部腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，敏感性和特異性也更高。

Vavere等［28］應(yīng)用64Cu-p-NH2-Bn-DOTA-hu14.18 K322A用于小鼠PFT顯像，GD2陽性的NB明顯攝取標(biāo)志物，而GD2陰性的則很少攝入，說明此標(biāo)志物有很好的靶向性。文獻(xiàn)［29］報(bào)道，應(yīng)用GD2免疫靶向治療，一定程度上提高NB患者2 a的無事件生存率。

綜上所述，NB是兒童期最常見的顱外實(shí)體瘤，傳統(tǒng)影像學(xué)手段和核醫(yī)學(xué)放射性核素示蹤技術(shù)在其診斷、分期、判斷預(yù)后、探測轉(zhuǎn)移灶、治療方案選擇、監(jiān)測療效及發(fā)現(xiàn)術(shù)后轉(zhuǎn)移灶各有優(yōu)勢。臨床上應(yīng)發(fā)揮每種檢查手段的優(yōu)勢，盡快盡早地診斷和治療。

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10.3969/j.issn.1673-5412.2014.05.039

R739.4；R730.44

A

1673-5412（2014）05-0458-04

2014-04-23）

李延安（1990-），男，碩士在讀，主要從事小兒普外科工作。F-mail：yananli1990@163.com

楊合英（1974-），女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事小兒普外科工作。F-mail：yanghy130@163.com