鄔佳瑜 羅蔓

(復旦大學附屬中山醫(yī)院老年病科，上海 200032)

近年來，腸道微生物的重要性已經(jīng)得到公認，它們是影響人體健康且與人類共同進化的共生菌[1]。人體腸道的共生菌種類繁多，有500～1000種，數(shù)量達108個，而人體自身的體細胞不足106個[2]。人類腸道細菌基因組計劃證明人體腸道菌群約有300萬個基因，而人體細胞核內(nèi)的基因約有2萬個，腸道菌群的基因數(shù)量約為人體基因數(shù)量的150倍[3]。

腸道微生物和人體為互利共生的關(guān)系，近年被稱為“超級有機體”(meta organisms)[4]。腸道微生物一方面利用胃腸道里的食物殘渣為人體提供各種維生素、必須氨基酸與多肽；另一方面通過分解一些有害物質(zhì)(如亞硝胺、硫化氫和乳酸等)，抑制蛋白質(zhì)的腐敗[5]；此外，它們還參與腸道上皮完整性的維持、腸道屏障作用、人體能量代謝、腸道微環(huán)境穩(wěn)定、腸道及機體的炎性和免疫反應(yīng)，并可抑制有害病菌的繁殖和生長。當腸道菌群發(fā)生紊亂時，人體就可能罹患急慢性胃腸道疾病，如腹瀉、便秘、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病等。腸道菌群還與肥胖、糖尿病、心血管疾病、骨質(zhì)疏松、自閉癥和癡呆等多種疾病有關(guān)[5]。

近年來，有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與衰老有密切關(guān)系，本文就此作一綜述。

1 人體腸道菌群的組成及老年人腸道菌群的特點

人體腸道菌群的數(shù)量從食道、胃、空腸、回腸到結(jié)腸是呈梯度遞增的，胃細菌濃度小于103CFU/mL、空腸細菌濃度105CFU/mL、回腸細菌濃度106～107CFU/mL，結(jié)腸細菌濃度達1011～1012CFU/mL[6]。目前常用高通量測序技術(shù)分析末端結(jié)腸的腸道菌群結(jié)構(gòu)。研究[7]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群主要是由厚壁菌門和擬桿菌門(90%～99%)組成，此外還有放線菌門(3%～15%)、變形菌門(1%～20%)、疣微菌門(0.1%)、梭桿菌門、螺旋體門和黏膠球形菌門。

厚壁菌主要由梭菌ⅩⅣa和Ⅳ(50%～80%)組成。研究[8-11]發(fā)現(xiàn)，梭菌ⅩⅣa(也稱為產(chǎn)氣莢膜梭菌或真桿菌相關(guān)菌株)在74～94歲的健康日本老年人、60歲以上的意大利人、70歲以上的芬蘭人和意大利的百歲老年人中減少，而在60歲以上的德國老年人中卻是增加的。梭菌Ⅳ的子群普拉梭菌已被證實與衰老有關(guān)，其在意大利的60歲以上老年人和百歲老年人中是減少的，但在法國、德國、瑞典和愛爾蘭的65歲以上老年人中卻是增多的[8-11]。

腸道擬桿菌的數(shù)量也可能與國家和種族相關(guān)。擬桿菌在60歲以上意大利老年人中減少，但在德國78～94歲的健康老年人和奧地利70歲以上的住院老年人中卻是增加的[10-12]。厚壁菌門與擬桿菌的數(shù)量比值可能反映腸道微生物的整體狀態(tài)，厚壁菌門與擬桿菌的比值在愛爾蘭老年人中是降低的，但在意大利百歲老年人、60～80歲的老年人和20～40歲的成年人中卻無差異[4]。目前我國尚沒有相關(guān)的數(shù)據(jù)。

80%以上的腸道細菌是對人體有益的細菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌、乳鏈球菌等，但也有少數(shù)對人體有害，如產(chǎn)氣莢膜桿菌、假單胞菌、葡萄球菌和綠膿桿菌等。隨著年齡的增長，兼性厭氧菌的數(shù)量增加，如鏈球菌、葡萄球菌、腸球菌和腸桿菌等。腸桿菌科細菌具有潛在的致病性，最近被定義為“pathobionts”，即細菌在健康的腸道環(huán)境下濃度不高，但當機體發(fā)生炎性反應(yīng)、抵抗力下降或衰老時大量增加[13]。早期研究[14-16]用16sRNA基因測序分析發(fā)現(xiàn)，人體衰老時，腸道雙歧桿菌的豐度和物種多樣性減少。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，在90歲以上的老年人中，雙歧桿菌的數(shù)量減少；但也有研究[11]顯示，雙歧桿菌的數(shù)量在健康老年人和年輕人中沒有顯著差異。

2 腸道菌群與飲食和健康

健康的飲食方式有助于維持均衡的腸道微生物環(huán)境[18]。健康的飲食結(jié)構(gòu)是指膳食中含有較多的蔬菜、水果，而含有較少的高脂食物，這種情況下的腸道菌群結(jié)構(gòu)是普氏菌的種類和豐度比擬桿菌高。

在衰老過程中，牙齒數(shù)目的減少、咀嚼功能的失調(diào)、嗅味覺的退化、唾液腺功能衰退、腸道蠕動時間延長、飲食結(jié)構(gòu)的改變都能影響腸道菌群的組成。在一些動物模型及小規(guī)模的人體研究中已證實，控制飲食可以改變腸道菌群的組成[19-20]。在對178例老年人的研究中發(fā)現(xiàn)，多樣性的健康飲食(高纖維、低脂肪)可增加腸道有益菌的種類；同時發(fā)現(xiàn)，長期接受護理的老年人的腸道菌群多樣性比居住在社區(qū)的老年人差[21]。

飲食所致的腸道菌群的改變會影響老年人的健康狀況[21]。研究[22]已證實，素食可促進人類腸道的普拉梭菌和直腸真桿菌產(chǎn)生丁酸，這兩種菌分別來自梭狀芽孢桿菌Ⅳ和ⅩⅣa。丁酸能通過表觀遺傳調(diào)節(jié)和腸道屏障作用等發(fā)揮抗癌、抗炎及調(diào)節(jié)衰老作用。對腸道菌群組成進行分析發(fā)現(xiàn)，雜食老年人梭狀芽孢桿菌Ⅳ和ⅩⅣa的比例低于素食老年人，腸道丁酸的產(chǎn)生量也較少[23]。

此外，居住環(huán)境也影響著老年人腸道菌群的組成。相對于住院老年人，居家護理老年人的腸道雙歧桿菌的物種多樣性較好、平均數(shù)量較高[24]。雙歧桿菌通過抑制有害菌生長及減少其代謝產(chǎn)物中的氨、硫化氫和吲哚等有害物質(zhì)的生成而調(diào)節(jié)衰老。

3 腸道菌群、機體免疫與免疫衰老

腸道黏膜表面覆蓋著大量的腸道微生物，這些微生物持續(xù)地威脅著腸道黏膜細胞及腸道屏障的功能，所以人類在進化的過程中建立了自身免疫屏障來應(yīng)對這些微生物的威脅[25]。腸道相關(guān)淋巴組織(gut-associated lymphatic tissue，GALT)監(jiān)督著這些微生物，同時腸道黏膜上皮細胞通過監(jiān)測腸道微生物的密度與距離來協(xié)同參與GALT介導的免疫反應(yīng)和免疫耐受[26]。腸道菌群定植在遠離腸道上皮細胞的黏液層里，對于這些共生菌，腸道上皮細胞發(fā)出耐受信號，使局部樹突狀細胞免疫耐受。但是，當各種原因?qū)е逻@種平衡被打破時，上皮細胞遞呈抗原給天然CD4+T細胞，使其成為具有促炎作用的CD4+T輔助細胞(TH1、TH2和 TH17)；同時，上皮細胞也將抗原遞呈給B淋巴細胞，使其分泌IgA到漿細胞。2個IgA分子在漿細胞間隙合并成胃腸道特有的分泌型sIgA，最終被釋放到腸上皮細胞的黏液層[25]。腸道相關(guān)淋巴組織和黏膜上皮細胞共同參與阻擋“pathobionts”的侵害。

正常情況下，腸道菌群與腸道黏膜上皮細胞和平共處，互惠互利，通過精密的調(diào)控機制，二者處于動態(tài)平衡狀態(tài)；但在病理狀態(tài)或衰老時，促進炎性反應(yīng)的“pathobionts”逃脫了免疫監(jiān)視，使人體處于高炎性反應(yīng)狀態(tài)，并最終影響到胃腸道微生物的平衡。

腸道上皮細胞的杯狀上皮細胞、潘氏細胞、M細胞和內(nèi)分泌細胞組成完整的腸道細胞屏障，其作為固有免疫系統(tǒng)在第一線防止病原微生物入侵腸道。缺乏髓樣分化因子MyD88的小鼠易被35種病原菌(包括19種細菌、7種病毒、5種寄生蟲和4種真菌)感染[27]。緊密連接(tight junction，TJ)是維持腸道黏膜上皮機械屏障和通透性的重要結(jié)構(gòu)。ZO-1和ZO-2是重要的緊密連接蛋白。在T84單層腸道上皮細胞模型中，大腸桿菌EcN通過上調(diào)ZO-1和ZO-2的表達，來加固和修復腸道屏障[28]。一些正常菌群與腸道黏膜上皮細胞結(jié)合產(chǎn)生的黏蛋白和抗菌肽具有非特異性免疫防御功能，其中黏蛋白可以在腸道上皮細胞表面形成黏液層并捕獲病原菌，防止病原菌與腸道上皮細胞表面接觸；而抗菌肽可以在宿主被感染后的極短時間內(nèi)控制、延緩甚至阻止細菌的生長[29]。研究[30]發(fā)現(xiàn)，益生菌可使小鼠回腸sIgA和白介素-10(IL-10)的分泌增加，前者對病原體產(chǎn)生非特異性固有免疫，后者是抗炎性細胞因子，可以調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。此外，腸道菌群可以對腸黏膜的抗原提呈起活化作用，如對小鼠骨髓樹突狀細胞與乳酸桿菌共同培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，組織相容性復合體Ⅱ類(MHC-Ⅱ)和CD86的表達增加，表明乳酸桿菌促進了小鼠樹突狀細胞的成熟和分化。

免疫衰老即當人類衰老時，固有免疫和適應(yīng)性免疫功能下降[31]。免疫衰老伴隨著炎性反應(yīng)的上調(diào)。衰老時腸道黏膜的免疫功能發(fā)生了改變，包括腸道抗原特異性IgA抗體的減少[32]。Biagi等[11]對百歲老年人、60～80歲的老年人及20～40歲的年輕人的腸道菌群和免疫功能進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，百歲老年人T細胞及B細胞亞群數(shù)量無明顯差異，但是和年輕人相比，隨著年齡的增加，所有的老年人自然T細胞減少而記憶T細胞增加。然而，免疫衰老和腸道菌群的關(guān)系及機制，目前尚不明確。

4 腸道菌群與炎性衰老

炎性衰老(inflamm-aging)為慢性炎性反應(yīng)伴隨的衰老[33]。炎性衰老和免疫衰老有協(xié)同作用，但也可能是同一機制下的不同表現(xiàn)。Guigoz[34]認為，炎性反應(yīng)可能是由腸道菌群的自身免疫耐受下降及衰老引起的腸道菌群組成改變導致其異常免疫激活引起的。局部和持續(xù)的腸道微生物異?；顒涌蓪δc道黏膜產(chǎn)生致炎作用，而局部的炎性反應(yīng)常常會導致全身慢性低度炎性反應(yīng)的發(fā)生。

老年人因營養(yǎng)缺乏或組織衰退會觸發(fā)原本無害的共生菌失衡，導致機體發(fā)生致病性炎性反應(yīng)[35]。此外，老年人腸蠕動減慢、糞便嵌塞和便秘導致腸道細菌排泄減少，使致病性微生物在腸道蓄積，造成過量的細菌負荷[36]。當人體免疫力下降時，致病微生物會逃脫免疫監(jiān)視，并加快繁殖，從而導致炎性反應(yīng)的發(fā)生。

一些腸道有益菌如普拉梭菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌能夠下調(diào)促炎反應(yīng)[37-38]，而多形擬桿菌可以間接地抑制促炎性基因的轉(zhuǎn)錄。研究[35]提示，隨著年齡的增長，腸道中的腸桿菌和其他革蘭氏陰性細菌增多，導致脂多糖(LPS)釋放增加，當腸道黏膜屏障功能受損時，LPS通過腸道屏障吸收入血，易導致內(nèi)毒素血癥，刺激大量炎性因子產(chǎn)生。Biagi等[11]發(fā)現(xiàn)，相對于年輕人，百歲老年人的促炎因子IL-6、IL-8是升高的， IL-1β和INF-r卻沒有顯著變化；抗炎細胞因子TGF-β和IL-10也無顯著變化，而IL-2是降低的。在90歲以上的人群中，產(chǎn)生丁酸和具有抗炎作用的腸道細菌如F. prausnitzii減少，由此導致的腸道菌群失調(diào)可能與機會性細菌增殖有關(guān)，而機會性細菌的數(shù)量與一些炎性因子如IL-6、IL-8的表達正相關(guān)。Ouwehand等[39]研究發(fā)現(xiàn)，老年人腸道雙歧桿菌的數(shù)量與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-10的表達呈負相關(guān)，增加雙歧桿菌的數(shù)量可減輕炎性反應(yīng)。

腸道免疫系統(tǒng)參與炎性因子的產(chǎn)生。腸道固有免疫細胞上的模式識別分子受體(PRRs)包括Toll樣受體(TLRs)和NOD樣受體(NLRs)，它們可以識別微生物相關(guān)分子模式(MAMPs)及損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)，并由此保證腸道環(huán)境的穩(wěn)定及平衡[40]。腸道內(nèi)TLR2和TLR4是低表達的，TLR3和TLR5則是高表達的，而腸道菌群會影響TLRs的表達[41]。老年人腸道中的厭氧菌及雙歧桿菌減少，革蘭氏陰性桿菌如腸桿菌增加，后者的細胞壁可產(chǎn)生LPS[42]。LPS與脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)、可溶性CD14(sCD14)形成三聯(lián)復合物，然后與TLR4結(jié)合，激活髓樣分化因子88(MyD88)和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TRAF6)，分別活化絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子κB(NF-κB)信號轉(zhuǎn)導通路，釋放IL-6、TNF-a和一氧化氮(NO)等炎性因子[43]。此外，MAMPs和DAMPs通過ATP門控的P2X7受體(P2X7R)依賴的pannexin-1通道的開放，促使鉀離子外流，而它們本身則內(nèi)流至細胞漿，并誘導NLR家族成員之一的NLRP3活化，進一步激活caspase-1，產(chǎn)生炎性因子IL-1β和IL-18[44-45]，這些炎性因子參與維持機體的長期慢性低度炎性反應(yīng)狀態(tài)。

衰老的過程與低度慢性炎性反應(yīng)的因果關(guān)系目前并不清楚，但是衰老時，腸道菌群參與慢性低度炎性反應(yīng)，所以推測腸道菌群與炎性衰老有關(guān)。

5 腸道菌群的調(diào)節(jié)與展望

應(yīng)用益生菌、益生元和合生素來調(diào)節(jié)老年人腸道菌群是延緩衰老的一個很好的策略。目前用于人類的益生菌主要有乳酸菌、雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌、腸球菌和一些芽胞桿菌。雙歧桿菌可以增加老年人健康腸道菌群的豐度和數(shù)量，并可減輕其便秘和炎性狀態(tài)[46]。益生菌的細胞壁成分、DNA和代謝產(chǎn)物具有免疫調(diào)節(jié)功能，因此預(yù)期益生菌可以改善隨年齡增長的免疫衰老[47]。益生元是不易消化的食物成分，包括低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、甘露低聚糖(MOS)、低聚木糖(XOS)和arabinoxylan oligosaccharide(AXOS)[48]等，它們通過刺激一些腸道有益細菌的生長而調(diào)節(jié)腸道菌群。給老年人補充FOS可以促進腸道雙歧桿菌的增長[49]，并能夠增加大便次數(shù)，降低炎性指標水平[50]。合生素是既含有益生菌，又含有益生元的復合物。Macfarlane等[51]研究發(fā)現(xiàn)，65～90歲的老年人服用4周的合生素(包含有長雙歧桿菌和菊粉)后，腸道雙歧桿菌、放線菌和厚壁菌的數(shù)量增加，變形桿菌的數(shù)量減少，丁酸的產(chǎn)生增加，血清TNF-a的含量減少，但其他炎性指標和代謝性指標沒有明顯變化。

然而，目前對腸道菌群尚未全面了解，能補充的有益菌也只限于幾個菌株，而且不能確定菌株在腸道的定植能力。腸道菌群移植為此開辟了一個新的渠道[52]，糞便菌群移植(fecal microbiota transplantation ，F(xiàn)MT)是將健康人的糞便懸液經(jīng)鼻腸管或灌腸送至患者的腸道，對于復發(fā)性艱難梭狀芽胞桿菌感染的療效最為肯定，也可用于治療炎性腸病、腸易激綜合征、特發(fā)性便秘、黏膜相關(guān)性淋巴瘤以及一些非腸道疾病如自閉癥和自身免疫性疾病等。對肥胖老鼠進行糞便菌群移植，可以改善肥胖，增加胰島素釋放[53]，在少數(shù)人群中也得到相似的結(jié)果[54]。

6 小 結(jié)

腸道菌群以多方面機制參與了衰老的過程，但目前對腸道菌群的組成及作用機制還知之甚少?；谀壳皩δc道菌群的了解，補充益生菌及益生元可以改善人體的免疫功能及代謝水平，健康的腸道菌群移植是較好的方法。隨著基因組學等技術(shù)的發(fā)展，我們對腸道菌群的種類及數(shù)量會有更全面的了解，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學和代謝組學可以確定具有核心功能的人類腸道菌群種類，為人類疾病的診治及預(yù)防提供新的方向。

[1]Turnbaugh PJ，Ley RE，Hamady M，et al. The human microbiome project[J]. Nature，2007，449(7164)：804-810.

[2]Costello EK，Lauber CL，HamadyM，et al. Bacterial community variation in human body habitats across space and time[J]. Science，2009，326(5960)：1694-1697.

[3]Qin J，Li R，Raes J，et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomicsequencing[J]. Nature，2010，464(7285)：59-65.

[4]Elena B，Marco C，Susan F，et al. Ageing of the human metaorganism：the microbial counterpart[J]. Age，2012，34(1)：247-267.

[5]Jeremy KN，Elaine H，James K，et al. Host-gut microbiota metabolic interactions[J]. Science，2012，336(6086)：1262-1267.

[6]Leser TD，Molbak L. Better living through microbial action：the benefits of the mammalian gastrointestinal microbiota on the host[J]. Environ Microbiol，2009，11(9)：2194-2206.

[7]Tap J，Mondot S，Levenez F，et al. Towards the human intestinal microbiota phylogenetic core[J]. Environ Microbiol，2009，11(10)：2574-2584.

[8]Hayashi H，Sakamoto M，Kitahara M，et al.Molecular analysis of fecal microbiota in elderly individuals using 16S rDNA library and T-RFLP[J].MicrobiolImmunol，2003，47(8)：557-570.

[9]M?kivuokko H，Tiihonen K，Tynkkynen S，et al.The effect of age and non-steroidal anti-inflammatory drugs on human intestinal microbiota composition[J].Br J Nutr，2010，103(2)：227-234.

[10]Mueller S，Saunier K，Hanisch C，et al.Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age，gender，and country：across-sectional study[J]. Appl Environ Microbiol，2006，72(2)：1027-1033.

[11]Biagi E，Nylund L，Candela M，et al. Through ageing, and beyond：gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians[J]. PLoS One，2010，5(5)：e10667.

[12]Claesson MJ，Cusack S，Sullivan O，et al.Composition，variability，and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2010，doi：10.1073/pnas.1000097107.

[13]Round JL，Mazmanian SK. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease[J]. Nat Rev Immunol， 2009， 9(5)：313-323.

[14]Hopkins MJ，Sharp R，Macfarlane GT. Age and disease related changes in intestinal bacterial populations assessed by cell culture，16SrRNA abundance，and community cellular fatty acid profiles[J]. Gut，2001，48(2)：198-205.

[15]Hopkins MJ，Macfarlane GT. Changes in predominant bacterial populations in human feces with age and with Clostridium difficile infection[J]. J Med Microbiol，2002，51(5)：448-454.

[16]Mueller S，Saunier K，Hanisch C，et al. Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age，gender，and country：a cross-sectional study[J]. Appl Environ Microbiol，2006，72(2)：1027-1033.

[17]Rajilic-Stojanovic M，Heilig HG，Molenaar D，et al. Development and application of the Human Intestinal Tract Chip，a phylogenetic microarray：analysis of the universally conserved phylotypes in the abundant microbiota of young and elderly adults[J]. Environ Microbiol，2009，11(7)：1736-1751.

[18]Jeffery IB，O’Toole PW. Diet-microbiota interactions and their implications for healthy living[J]. Nutrients，2013，5(1)：234-252.

[19]MueggeBD，Kuczynski J，Knights D，et al. Diet drives convergence in gut microbiome functions across mammalian phylogeny and within humans[J]. Science，2011，332(6032)：970-974.

[20]Wu GD，Chen J，Hoffmann C，et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes[J]. Science，2011，334(6052)105-108.

[21]Claesson MJ，Jeffery IB，Conde S，et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly[J]. Nature，2012，488(7410)：178-184.

[22]Hernot DC，Boileau TW，Bauer LL，et al. In vitro fermentation profiles, gas production rates， and microbiota modulation as affected by certain fructans, galactooligosaccharides，and polydextrose[J]. J Agr Food Chem，2009，57(4)：1354-1361.

[23]Hippe B，Zwielehner J，Liszt K，et al. Quantification of butyryl CoA：acetate CoA-transferase genes reveals diffrent butyrate production capacity in individuals according to diet and age[J]. FEMS MicrobiolLett，2011，316(2)：130-135.

[24]Lahtinen SJ，Tammela L，Korpela J，et al. Probiotics modulate the Bifidobacterium microbiota of elderly nursing home residents[J]. Age，2009，31(1)：59-66.

[25]Hooper LV，Macpherson AJ. Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota[J]. Nat Rev Immunol，2010，10(3)：159-169.

[26]Sansonetti PJ，Medzhitov R. Learning tolerance while fighting ignorance[J]. Cell，2009，138(3)：416-420.

[27]Von Bernuth H，Picard C，JinZ，et al. Pyogenic bacterial infections in humans with MyD88 deficiency[J]. Science，2008，321(5889)：691-696.

[28]Zyrek AA，Cichon C，Helms S，et al. Molecular mechanisms underlying the probiotic effects of Escherichia coli Nissle 1917 involve ZO-2 and PKCzeta redistribution resulting in fight junction and epithelial barrier repair[J]. Cell Microbiology，2007，9(3)：804-816.

[29]Kobayashi KS，Chamaillard M，Ogura Y，et al. Nod2-dependent regulation of innate and adaptive immunity in the intestinal tract[J]. Science，2005，307(5710)：731-734.

[30]Rimoldi M，Rescigno M. Uptake and presentation of orally administered antigens[J]. Vaccine，2005，23(15)：1793-1796.

[31]ShanleyDP，Aw D，Manley NR，et al. An evolutionary perspective on the mechanisms of immunosenescence[J]. Trends Immunol，2009，30(7)：374-381.

[32]Fujihashi K，Kiyono H. Mucosal immunosenescence：new developments and vaccines to control infectious diseases[J]. Trends Immunol，2009，30(7)：334-343.

[33]Franceschi C. Inflammaging as a major characteristic of old people：can it be prevented or cured?[J]. Nutr Rev，2007，65(12)：173-176.

[34]Guigoz Y，Doré J，Schiffrin J. The inflammatory status of old age can be nurtured from the intestinal environment[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2008，11(1)：13-20.

[35]Schiffrin EJ，Morley JE，Donnet-Hughes A，et al. The inflammatory status of the elderly：the intestinal contribution[J]. Mutat Res，2009，690(1-2)：50-56.

[36]Maloy KJ. The interleukin-23/interleukin-17 axis in intestinal inflammation[J]. J Intern Med，2008，263(6)：584-590.

[37]Heuvelin E，Lebreton C，Grangette C，et al. Mechanisms involved in alleviation of intestinal inflammation by Bifidobacterium breve soluble factors[J]. PLoS ONE，2009，4(4)：e5184.

[38]Van Baarlen P，Troost FJ，Van Hemert S，et al. Differential NF-kappaB pathways induction by Lactobacillus plantarum in the duodenum of healthy humans correlating with immune tolerance[J]. ProcNatlAcadSci，2009，106(7)：2371-2376.

[39]Ouwehand AC，Bergsma N，Parhiala R，et al. Bifidobacterium microbiota and parameters of immune function in elderly subjects[J]. FEMS Immunol Med Microbiol，2008，53(1)：18-25.

[40]Yeretssian G，Labbe K，Saleh M. Molecular regulation of inflammation and cell death[J]. Cytokine，2008，43(3)：380-390.

[41]Abreu MT. Toll-like receptor signalling in the intestinal epithelium：how bacterial recognition shapes intestinal function[J]. Nat Rev Immunol，2010，10(2)：131-144.

[42]Mariat D，F(xiàn)irmesse O，Levenez F，et al. The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age[J]. BMC Microbiol，2009，9(1)：123.

[43]Muroi M，Tanamoto K. TRAF6 distinctively mediates MyD88-and IRAK-1-induced activation of NF-kappaB[J]. J Leukoc Biol，2008，83(3)：702-707.

[44]Yeretssian G. Effector functions of NLRs in the intestine：innate sensing，cell death，and disease[J]. Immunol Res，2012，54(1-3)：25-36.

[45]Xu X， Xu P，Ma C，et al. Gut microbiota，host health，and polysaccharides[J]. Biotechnology Advances，2013，31(2)：318-337.

[46]Ouwehand AC，Bergsma N，Parhiala R，et al. Bifidobacterium microbiota and parameters of immune function in elderly subjects[J]. FEMS Immunology and Medical Microbiology，2008，53(1)：18-25.

[47]Malaguarnera G，Leggio F，Vacante M，et al. Probiotics in the gastrointestinal diseases of the elderly[J]. J Nutr Health Aging，2012，16(4)：402-410.

[48]DuncanSH，F(xiàn)lint HJ. Probiotics and prebiotics and health in ageing populations[J]. Maturitas，2013，75(1)：44-50.

[49]Bouhnik Y，Raskine L，Sioneau G，et al. The capacity of nondigestible carbohydrates to stimulate fecal bifidobacteria in healthy humans：a double-blind，randomized，placebo-controlled，parallel-group，dose-response relation study[J]. The American Journal of Clinical Nutrition，2004，80(6)：1658-1664.

[50]Schiffrin EJ，Thomas DR，Kumar VB，et al. Systemic inflammatory markers in older persons：the effect of oral nutritional supplementation with prebiotics[J]. J Nutr Health Aging，2007，11(6)：475-479.

[51]Macfarlane S，Cleary S，Bahrami B，et al. Synbiotic consumption changes the metabolism and composition of the gut microbiota in older people and modifies inflammatory processes：a randomised，double-blind，placebo-controlled crossover study[J]. Aliment Pharmacol Ther，2013，38(7)：804-816.

[52]Aroniadis OC，Brandt LJ. Fecal microbiota transplantation：past，present and future[J]. Curr Opin Gastroenterol，2013，29(1)：79-84.

[53]Backhead F，Ding H，Wang T，et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat-storage[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(44)：15718-15723.

[54]Vrieze A，Van Nood E，Holleman F，et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome[J]. Gastroenterology，2012，143(4)：913-916.