曹建紅（綜述） 于萍 范慧敏（審校）

綜 述

超敏肌鈣蛋白和心力衰竭的研究進展

曹建紅（綜述） 于萍 范慧敏（審校）

超敏肌鈣蛋白； 心力衰竭

充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）發(fā)病率和死亡率較高[1]，是威脅人類健康的殺手，其猝死率是普通人群的5倍[2]。心力衰竭是由于心臟結構或功能性疾病導致心室充盈和心排血量減少引起的一組復雜的臨床綜合征，是多數(shù)器質(zhì)性心臟病患者的嚴重階段。幾乎所有的心血管疾病發(fā)展到終末階段都會導致心力衰竭。盡管心力衰竭的原因各不相同，但心力衰竭時，心肌由于機械損傷、缺血缺氧、能量耗竭、氧自由基損傷等因素，均可出現(xiàn)肌纖維溶解，肌漿網(wǎng)畸變[3]，或為纖維組織取代，甚至壞死，細胞膜的完整性遭到破壞，細胞內(nèi)大分子物質(zhì)彌散至心臟間質(zhì)組織。心肌細胞損傷可致心力衰竭，長期心力衰竭也會引起心肌損傷，二者互為因果。如何正確識別心力衰竭并盡早發(fā)現(xiàn)預后不良的患者，給予重點治療和長期管理，降低其住院率和死亡率是亟待解決的問題。隨著醫(yī)學的發(fā)展，新的治療手段對心肌損傷標記物敏感性和特異性提出了更高的要求。

1987 年，Cummins 等[4]將肌鈣蛋白 I（TnI）檢測方法用于臨床，1995年美國食品和藥品管理局（FDA）批準心肌肌鈣蛋白成為急性冠脈綜合征的最新實驗診斷指標；2003年美國心臟學會制定急性心梗治療指南時將心肌生化標記物優(yōu)先次序定為心肌肌鈣蛋白優(yōu)于肌酸激酶同工酶，肌酸激酶同工酶優(yōu)于肌酸激酶；2007年美國國立研究院臨床生化實踐指南首次以指南的形式進一步明確了心肌肌鈣蛋白的地位。目前已用于評估心力衰竭發(fā)生發(fā)展的心臟標志物[5]較多，反映心臟負荷的有腦鈉肽（BNP）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、腎上腺髓質(zhì)素和腎上腺髓質(zhì)中段肽（MR-proADM）、基質(zhì)裂解素2（ST2）；反映心肌炎癥的心臟標志物有 C 反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、白介素（IL）-1、IL-6、IL-18；反映心肌細胞間質(zhì)重構的有前膠原Ⅲ型；心肌組織損傷壞死的確定標志物如心肌肌鈣蛋白目前在心力衰竭的危險分層和預后評估中起重要作用。心肌肌鈣蛋白是目前得到廣泛認可的評估心肌損害的心臟生化標志物。

1 心肌肌鈣蛋白

肌鈣蛋白復合物包括三部分：T（TnT）、I（TnI）、C（TnC）。TnC在心肌和骨骼肌均可表達，而前兩種心肌標志物為心肌特異性，診斷心肌壞死具有很高特異性[6]。肌鈣蛋白目前多作為一種心肌損傷壞死的確定標志物，肌鈣蛋白升高具有重要的意義，有助于識別高?；颊?，排除非心源性疾病患者，并制訂早期治療方案。但目前的心肌肌鈣蛋白測定方法在癥狀出現(xiàn)2小時后僅71%的患者可在血中檢測出升高的心肌肌鈣蛋白[7]，發(fā)病早期肌鈣蛋白陰性的患者仍可能存在一定不良結局的風險。

2 超敏肌鈣蛋白

檢測高敏肌鈣蛋白方法是對常規(guī)測定肌鈣蛋白進行方法學改進，使肌鈣蛋白測定更靈敏和精確，能夠使測定值尚在常規(guī)測定方法的正常或非決定性范圍內(nèi)時即有診斷價值。2001年Morrow及其同事[8]在研究中發(fā)現(xiàn)，采用不同的肌鈣蛋白參考值（第99百分位值、CV＜10%的第99百分位值、WHO的參考值）診斷的急性冠脈綜合征人群范圍有明顯差別，采用CV＜10%的第99百分位值作為正常參考值時診斷的急性冠脈綜合征病例比采用WHO正常參考值病例多12%，采用第99百分位值比采用WHO正常參考值診斷病例多22%，用3個不同參考值診斷的病例組的心臟事件和再梗死率無顯著性差異。Amodio等[9]在其研究中將測定參考值由CV＜10%的第99百分位值改為第99百分位值，診斷急性心梗的敏感性上升13%［從64%（95%CI：54%～73%）至 77%（95%CI：68%～85%）］，診斷心梗的特異性僅下降9%。國外多位學者對超敏肌鈣蛋白的參考值范圍上限（第99百分位值）進行探討，Apple等[10]采用 Advia Centeur TNT-ultra測定第99%百分位值和CV＜10%的99%百分位值為0．034 ng/ml，發(fā)病入急診室首次測定肌鈣蛋白時診斷急性冠脈綜合征的敏感性為74%，特異性為84%。國外多項研究結果均表明，超敏肌鈣蛋白較傳統(tǒng)的心肌損傷標志物更敏感。Latini和同事對Val-HeFT研究[11]中4053例患者進行常規(guī)肌鈣蛋白和超敏肌鈣蛋白檢測，結果表明，10．4%的患者檢測到常規(guī)肌鈣蛋白濃度，92%患者檢測到超敏肌鈣蛋白濃度[12]。由于超敏肌鈣蛋白較傳統(tǒng)檢測方法的檢測低限低10～100倍，同時滿足在參考范圍上限第99百分位值變異系數(shù)≤10%的分析精密度要求，因而能早期識別常規(guī)肌鈣蛋白方法不能識別的急性非ST段抬高心梗和不穩(wěn)定型心絞痛高?；颊?。

3 超敏肌鈣蛋白和心力衰竭

Carsten等[13]對149例CHF患者和84例健康對照者采集血清樣本進行超敏肌鈣蛋白檢測，結果表明CHF組超敏肌鈣蛋白水平明顯高于對照組，并與NT-proBNP呈正相關（r=0．79，P＜0．001），超敏肌鈣蛋白水平隨紐約心功能分級（NYHA）、LVEF、水鈉潴留嚴重程度加重而升高，提示超敏肌鈣蛋白獨立于NT-proBNP對CHF患者有預后意義，超敏肌鈣蛋白的應用范圍從心肌缺血延展到慢性心力衰竭。

Egstrup等[14]對416例左室射血分數(shù)（LVEF）≤45%的慢性收縮性心力衰竭的門診患者，采集就診時留取的血清樣本進行超敏肌鈣蛋白和NT-proBNP檢測，并根據(jù)超敏肌鈣蛋白第99百分位值進行分組，隨訪4．4年。結果表明，高敏肌鈣蛋白水平與患者生存率呈顯著負相關，超敏肌鈣蛋白水平是優(yōu)于NT-proBNP及其他生化標記物的心力衰竭預測因子，提示超敏肌鈣蛋白水平升高的非冠心病導致心力衰竭患者預后較差。Saunders等[15]對參與ARIC研究的年齡在54～74歲無冠心病和卒中的9698例患者采集血清樣本進行超敏肌鈣蛋白檢測，結果表明，即使超敏肌鈣蛋白水平輕微升高（≥0．003 μg/L），死亡和 HF 風險增加（P＜0．05），與 NT-proBNP作用相似，但優(yōu)于高敏CRP；超敏肌鈣白水平升高和無已知冠心病/卒中的人群發(fā)生心衰和死亡事件相關。

Latini等[12]通過對Val-HeFT試驗的研究人群（左室收縮功能受損的4053例慢性HF患者）進行超敏肌鈣蛋白水平檢測，提示超敏肌鈣蛋白水平檢測對心力衰竭有預后意義。這一發(fā)現(xiàn)對于監(jiān)測和管理HF很重要，因為理論上超敏肌鈣蛋白可以監(jiān)測慢性HF的穩(wěn)定性。如果針對超敏肌鈣蛋白水平程度的升高，能對HF患者進行危險分層，隨之制訂改善預后的治療方法，那么超敏肌鈣蛋白水平檢測用于指導治療將被研究，就像最近對BNP的研究一樣。

Serge和同事對2個獨立、隨機大型臨床試驗［Val-HeFT試驗（n=4053）和GISSI-HF試驗[16]（n=1231）］的左室收縮功能受損的5284例慢性HF患者采集血清樣本檢測基線，隨訪3個月（Val-HeFT試驗）和4個月（GISSI-HF試驗）超敏肌鈣蛋白水平，結果表明盡管血液循環(huán)中檢測到超敏肌鈣蛋白濃度極低，超敏肌鈣蛋白濃度動態(tài)改變?nèi)允锹訦F患者發(fā)生未來心血管事件強有力的預測因子［事件發(fā)生率（100人/年）：Val-HeFT試驗8．19：（95%CI：7．51～8．88），GISSI-HF 試驗 6．79（95%CI：5．98～7．61）；HR：Val-HeFT 試驗：1．59（95%CI：1．39～1．82），GISSI-HF 試驗：1．88（95%CI：1．50～2．35）］[17]。

Urban等[18]對470例有HF癥狀的老年患者（年齡65～86歲）采集血清樣本進行超敏肌鈣蛋白和NT-proBNP檢測，隨訪10年，結果表明NT-proBNP水平＞507 ng/L患者發(fā)生心血管死亡風險增加 2．5 倍（P＜0．0001），hs-TnT＞第 99百分位值患者發(fā)生心血管死亡風險增加2倍（P=0．0002）；hs-TnT（＞第 99百分位值）和 NT-proBNP（＞507 ng/L）水平聯(lián)合檢測發(fā)生心血管死亡風險增加3倍（P＜0．0001），提示聯(lián)合檢測較單一檢測其中任何一種生化標記物有更好的預測價值。Lok等[19]對209例NYHAⅢ級的HF患者［平均年齡在（71±10）歲］采集血清樣本進行生化標記物［NT-proBNP，GDF-15（growth differentiation factor 15），hs-CRP，Gal-3（galectin-3），hs-TnT］檢測，平均隨訪（8．7±1．0）年，結果發(fā)現(xiàn)hs-TnT是HF獨立于NT-proBNP的預測因子，可預測長期死亡率。De Antonio等[20]對876例心力衰竭患者（平均年齡70．3歲，平均LVEF 34%）聯(lián)合檢測hs-TnT和NT-proBNP水平，平均隨訪41．4個月，311例患者死亡。結果表明hs-TnT和NT-proBNP是心力衰竭獨立的預測因子（P=0．003），二者同時高于截斷值明顯增加死亡風險［HR7．42（95%CI 5．23～10．54），P＜0．001］，有助于心力衰竭患者危險分層和預后判斷。

超敏肌鈣蛋白檢測方法的面世提高了檢測性能，心肌損傷的敏感性和特異性得到提升，其應用于臨床對治療策略制訂具有重要意義，有利于心力衰竭患者的危險分層和預后判斷，及時采取有效措施對患者進行干預，從而改善預后。隨著研究的不斷深入，超敏肌鈣蛋白在一些涉及普通健康人群的研究中也被探索，超敏肌鈣蛋白時代已經(jīng)來臨。

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High-sensitive troponin； Heart failure

上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)領先人才培養(yǎng)計劃資助（項目編號：PKR2011-01）；上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)重點學科群建設資助（項目編號：PKzxkq2010-01）

200120 上海市，上海市東方醫(yī)院心衰?？?/p>

范慧敏，E-mail：frankfan@#edu.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．01．020

R541.6

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1672-5301(2014)01-0064－03

2013-08-22）