何山震 王淑俠 王 朋 李石磊 唐剛華

1（廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學科學院） 廣州 510080）

2（中山大學附屬第一醫(yī)院 廣州 510080）

18F和11C標記的氨基酸類分子探針的合成及應用研究進展

何山震1王淑俠1王 朋1李石磊1唐剛華2

1（廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學科學院） 廣州 510080）

2（中山大學附屬第一醫(yī)院 廣州 510080）

PET/CT顯像作為一種診斷腫瘤、評價療效和預后的有力工具得到了快速的發(fā)展。氨基酸類正電子藥物被臨床證明是可以彌補當前18F-FDG PET/CT不足的重要藥物，不像18F-FDG，氨基酸類分子探針在正常腦組織中的攝取很低，在良性的病變如炎癥、水腫、壞死和纖維化的組織幾乎不攝取，可以提高PET/CT顯像的特異性，其合成標記的研發(fā)日益得到重視。本文重點介紹了當前利用短半衰期正電子核素18F和11C標記合成正電子類氨基酸的方法學和初步應用研究的最新進展。

合成，氨基酸，分子探針，正電子發(fā)射斷層成像(Positron Emission Tomography, PET)

氨基酸在生物體內起極其重要的生理作用，不同結構的氨基酸在腫瘤細胞中的轉運方式也有差異。特別是氨基酸在腫瘤細胞中增加了氨基酸轉運體的表達，因而會濃聚于腫瘤惡性細胞，可以區(qū)分良性病變和惡性腫瘤病變，彌補18F-FDG特異性上的不足，已成為目前正電子藥物開發(fā)的熱點[1]。

氨基酸是兩性物質，其通式如圖1。我們可以簡單地將氨基酸的氨基(NH2)、羧基(COOH)和他們之間的α-C稱為主鏈，而其連接的其他基團(R)稱為側鏈。在氨基酸的氨基N位或氨基與羧基間的α-C位進行標記的叫主鏈標記法，如α-[11C]甲基-L-色氨酸。而在臨近連接基團R上進行標記的叫側鏈標記法，如O-(2-[18F]氟代乙基)-L-色氨酸。

圖1 氨基酸的結構通式（主鏈基團）Fig.1 Structural formula of amino acids (backbone groups).

核素18F和11C是由回旋加速器人工生產得到的正電子核素，也是正電子發(fā)射斷層成像(Positron Emission Tomography, PET)最常用于標記的核素[2]。根據使用的正電子核素的不同，將氨基酸類正電子藥物分為18F標記的氨基酸和11C標記的氨基酸。

1 18F標記的氨基酸

1.118F側鏈標記氨基酸

18F具有很好的親核取代能力，幾乎所有的氨基酸通過引入OH、NH或SH后均可進行標記。例如目前在臨床具有良好應用前景的酪氨酸類藥物O-18F-氟乙基-L-酪氨酸[3](18F-FET)和O-(3-18F-氟丙基)-L-酪氨酸[4](18F-FPT)的標記(圖2)，就是用酪氨酸側鏈苯環(huán)上含有的-OH基團在堿性下與18F標記的中間體進行烷基化取代反應后得到的。目前，18F-FET被認為是最有應用前途的放射性氨基酸之一，在腦腫瘤顯像時效果優(yōu)于18F-FDG且炎癥的淋巴結和非瘤的炎癥組織中攝取很低。相較于蛋氨酸，它在非瘤性細胞和炎性淋巴結組織中攝取更低，可以改善腦膠質瘤的診斷和預后評估[4]。18F-FPT初步生物學研究表明，腫瘤組織可以高度攝取，也可以區(qū)分炎癥和腫瘤，但肝臟攝取高，不適合肝癌顯像。

圖2 合成 18F-FET和18F-FPT的反應圖Fig.2 Synthesis of 18F-FET and 18F-FPT.

同是芳烴類的氨基酸色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸，直接將18F引入到吲哚環(huán)或苯環(huán)上較困難[5]。Balz-Schiemann反應雖然也可以直接在芳環(huán)上進行標記，但由于副產物的產生和較長的合成時間使得產率偏低，產物的比活度也因合成過程中前體的加入而偏低，另外，合成過程中水解產生的D,L-氨基酸的混合物需要拆分，導致產率降低。如色氨酸類的2-(3-[18F]氟丙基)-DL-色氨酸([18F]-2-FPTRP)和5-(3-[18F]氟丙基)-DL-色氨酸([18F]-5-FPTRP)[6]和苯丙氨酸類的2-[18F]-L-氟苯丙氨酸，合成產率低，只有5%。而酪氨酸類的2-[18F]-L-氟酪氨酸[7]，產率也極低(見圖3)。Aristeidis等通過使用肺癌系的NCI-H69細胞對[18F]-2-FPTRP和[18F]-5-FPTRP的研究發(fā)現[6]，他們在該細胞中的轉運是通過氨基酸轉運體L系統(tǒng)進行的，而且在腫瘤/背景的比率上[18F]-2-FPTRP比18F-FET更有優(yōu)勢。

圖3 幾種氨基酸側位標記的方法Fig.3 Synthesis of several amino acids by labeling side-chain.

色氨酸的標記主要是通過在其吲哚環(huán)上引入各種功能基后進行的，如5-(18F-氟乙氧基)-L-色氨酸[8](5-18F-FETP)和5-(18F-氟丙氧基)-L-色氨酸[1](5-18F-FPTP)，見圖4，他們的標記均是通過氟烷烴化5-羥基色氨酸后得到的色氨酸類正電子藥物，具有簡單快速、反應前體易得、反應條件溫和的特點。研究發(fā)現5-18F-FETP和5-18F-FPTP均被腫瘤細胞通過氨基酸轉運系統(tǒng)L系統(tǒng)進行攝取[9]，但前者LAT1對其轉運貢獻大而后者LAT2對其的轉運貢獻較多，動物顯像也表明他們的腫瘤/炎癥比值比18F-FDG高，具有更好的特異性，在神經內分泌腫瘤上有良好的應用前景。

圖4 5-18F-FETP和5-18F-FPTP的合成方法Fig.4 Synthesis of 5-18F-FETP and 5-18F-FPTP.

同樣，對于在側鏈上含有S或N的氨基酸，也可以方便地進行側鏈的標記，例如蛋氨酸的類似物S-(2-18F-氟代乙基)-L-蛋氨酸[10](18F-FEMET)、D-S-(3-18F-氟丙基)高胱氨酸(18F-D-FPHCys)和L-S-(3-18F-氟丙基)高胱氨酸[11](18F-L- FPHCys)，見圖5。研究發(fā)現，他們通過氨基酸轉運L系統(tǒng)特異轉運，而S-上的氟丙基化阻止了他們參與蛋白的合成，也減少了體內發(fā)生的副反應和非特異性的信號，提高了影像的質量。另外也發(fā)現D型的18F-FPHCys比L型的具有更好的腫瘤/背景比值[11]。

圖5 蛋氨酸和高胱氨酸側位標記方法Fig.5 Synthesis of 18F-FEMET and 18F-L-FPHCys.

對于γ-位具有羧基的谷氨酸，其γ-位的C-H活性提高，也可進行取代標記，如4-18F-氟谷氨酸[12]，但反應條件較苛刻，前體的合成困難(圖6)。

圖6 4-18F-氟谷氨酸的合成Fig.6 Synthesis of 4-18F-glutamic acid.

Timothy等[13]利用前體中易于離去的基團(-OTf)，使用類似合成18F-FDG親核取代的方法，得到18F-1-氨基-3-氟環(huán)丁烷-1-羧酸[18F]FACBC(見圖7)。[18F]FACBC是LAT1和ASC轉運體的底物，它幾乎不通過腎排泄因而骨盆可以清晰顯像，常用于前列腺癌的檢測。

圖7 [18F]FACBC的合成Fig.7 Synthesis of [18F]FACBC.

相較于上述的親核標記法，利用F2進行的親電標記法也是一種標記氨基酸的方法之一，但由于F2是具有較大毒性的氣體，對反應設備的要求較高。例如目前神經內分泌腫瘤顯像藥物18F-L-多巴(18F-DOPA)就是利用F2進行親電反應得到的，它通過保護苯環(huán)上的羥基后，通過生成有機Sn金屬化合物后與F2進行親電反應得到(見圖8)，以此提高產率。18F-DOPA可以被芳香類氨基酸脫羧酶代謝[10]，因而比其他L系統(tǒng)轉運的氨基酸具有更好的顯像效果。

圖8 利用有機金屬標記的氨基酸Fig.8 Synthesis of 18F-L-DOPA.

對于具有大環(huán)類的色氨酸，由于環(huán)的共軛作用，其環(huán)的N位上難于進行親核取代反應。如1-18F-氟乙基-色氨酸[14](見圖9)，由于N-位受芳香環(huán)的影響，反應活性很低，因而產率也只有0.9%，難于進行有效的生物學研究。

圖9 1-18F-氟乙基-色氨酸的合成Fig.9 Synthesis of 1-18F-fluoroethyl-tryptophan.

1.218F主鏈標記氨基酸

氨基酸主鏈含有氨基(-NH2)和羧基(-COOH)。氨基的N-位本身具有一定的活性，可以進行烷基化或酰基化的反應，因此，利用標記的氟烷基或?；虚g體，可以對氨基酸進行標記。

最近Hu等[15]合成的N-(2-18F-氟丙?；?-L-蛋氨酸(18F-FPMET)，由于氨基的N沒有受共軛環(huán)的效應影響，活性較高，因而合成效率較好，但中間體的分離較復雜(見圖10)。研究發(fā)現18F-FPMET由氨基酸轉運ASC 和B0,+系統(tǒng)進行轉運攝取，也沒有參與蛋白的合成，可以被包括前列腺癌和肺癌細胞在內的多種腫瘤細胞攝取，是一種有應用前途的藥物。

圖10 N-(2-18F-氟丙?；?-L-蛋氨酸的合成Fig.10 Synthesis of 18F-FPMET.

另外，氨基酸氨基(-NH2)和羧基(-COOH)之間的α-C由于鄰近基團的作用，活性增加，也可以進行一些取代反應，因而可以在此位置上進行標記。例如α-氨基異丁酸類的正電子藥物2-氨基-3-18F-氟-2-甲基丙酸(18F-FAMP)和3-18F-氟-2-甲氨基丙酸(18F-N-MeFAMP)[16](見圖11)，他們作為異丁氨酸的類似物，就是在α-C位進行標記得到的。

圖11 α-氨基異丁酸類藥物的合成Fig.11 Synthesis of 18F-N-MeFAMP.

2 11C標記的氨基酸

利用同位素11C進行標記感興趣的分子是PET正電子藥物研發(fā)的重要方向[17]。11C標記分子具有一定的優(yōu)勢，但其半衰期較短使他也難于進行多步的、較復雜的標記。

2.111C主鏈標記氨基酸

直接在氨基酸的主鏈進行11C甲基化標記得到的氨基酸較少，這與氨基酸的-NH2的活性較低有關，不易進行直接的甲基化標記，例如N?gren等[18]對氨基異丁酸(AIB)進行了N-位上的甲基化標記，使用了活性更高的11CH3-triflate作為標記的中間體得到，產率不超過10%(見圖12)。

圖12 N-11CH3-MeAIB的合成Fig.12 Synthesis of N-11CH3-MeAIB.

Bernard等[19]通過活化α-C上的H的方法，在AIB的α-C位進行了甲基化的標記，得到α-11CH3-AIB(見圖13)，校正后的產率可以達到45%。α-11CH3-AIB在細胞中僅通過氨基酸轉運體A系統(tǒng)進行轉運，可以測定氨基酸的轉移率并在頭頸類腫瘤療后的檢測和腫瘤范圍的評估有較好的臨床應用價值。

圖13 α-11CH3-AIB的合成Fig.13 Synthesis of α-11CH3-AIB.

也有文獻使用11CH3I標記色氨酸α-C的報道[20](見圖14)，該方法使用復雜的前體活化α-C上的H后在低溫下與11CH3I甲基化取代反應后再在高溫下去保護基得到α-11C-甲基色氨酸(α-11C-AMT)，該方法要使用HPLC進行分離純化。α-11C-AMT沒有參與蛋白的合成，通過免疫調節(jié)的犬尿酸的代謝途徑和腫瘤轉運濃聚于神經膠質瘤[21]，并在致癲癇灶結節(jié)的篩查、復合性結節(jié)性硬化病和浸潤性膠質瘤和放射性損傷的診斷鑒別上有應用價值。

圖14 α-11C-AMT的合成Fig.14 Synthesis of α-11C-AMT.

而Christer等[22]通過合成11CN-的方法，通過多步反應，在酪氨酸的羧基碳上直接對酪氨酸進行了標記，得到L-1-11C-酪氨酸(見圖15)，總的合成時間超過50 min，校正后產率大于40%。這種方法合成得到的藥物與天然的酪氨酸具有一模一樣的化學結構，因而能準確反應酪氨酸在動物體內的代謝信息。

圖15 L-1-11C-酪氨酸的合成Fig.15 Synthesis of L-1-11C-tyrosine.

2.211C側鏈標記氨基酸

11C側鏈法標記氨基酸，快速、簡便，很適合11C這種短半衰期核素的標記。例如目前臨床最常用的氨基酸類正電子藥物11C-蛋氨酸(S-11CH3-MET)，最近的文獻報道直接用高半胱氨酸為前體，使用活性更高的甲基化試劑11CH3-triflate發(fā)生取代反應后得到[23](見圖16)，產率有所提高。

圖16 S-11CH3-MET的合成Fig.16 Synthesis of S-11CH3-MET.

Norihiro等[24]通過使用11CH3I直接與甘氨酸的衍生物反應得到丙氨酸，經進一步的轉化后得到11C-多巴(3-11C-DOPA)和11C-5-羥色氨酸(3-11C-5-HTP)，見圖17。與其他標記方法比較，這種方法使用直接在氨基酸的C鏈上進行了標記，使靶分子與標記藥物具有完全相同的化學結構和生物學性質。雖然發(fā)現3-11C-DOPA和3-11C-5-HTP在神經內分泌腫瘤的診斷和殘留灶的檢測上會有好的應用前景，但是，他們各自的產率僅有1.59%和1.54%，難于進行臨床的應用。

圖17 11C-多巴和11C-5-羥色氨酸的合成Fig.17 Synthesis of 3-11C-DOPA and 3-11C-5-HTP.

Deng等[25]也是用11C-CH3I直接甲基化得到S-11CH3-L-半胱氨酸(11C-MCYS)，如圖18。其初步的生物學評價表明腫瘤/肌肉比值比蛋氨酸高得多，而且它沒有參與蛋白的合成。一例再發(fā)性腦膠質瘤患者的18F-FDG與11C-MCYS的比較研究發(fā)現腫瘤組織對它有高攝取而對18F-FDG的攝取很低，有望在臨床取代目前最常用的氨基酸類藥物11C-MET。

圖18 11C-MCYS的合成Fig.18 Synthesis of 11C-MCYS.

3 結語與展望

PET顯像的核心就是參與體內生物代謝活動的各類正電子示蹤劑，隨著PET顯像在臨床和科研中的應用的不斷擴大，對研發(fā)新的正電子藥物提出了更高的要求[26]，對開發(fā)新的合成標記方法來改善現有藥物的合成使它們能進行臨床應用成為當務之急。用短半衰期正電子核素如11C或18F進行標記是當前化學領域的難題，近年來，有使用更長半衰期的正電子核素如124I和68Ga進行標記氨基酸用于PET研究的報道[27-28]，這有利于解決短半衰期正電子核素在合成和純化上的缺點，有利于進行更復雜的多步反應，也有利于獲得更高比活度的藥物，但由于正電子核素124I和68Ga不能由人工回旋加速器進行生產，使用受到很大的限制。

當前，在主流化學合成研究的許多新發(fā)展為正電子藥物的合成起“敲門”的作用，許多在專業(yè)化學研究方面的合成方法開始被應用到正電子藥物（包括氨基酸類藥物）的合成上，例如以有機金屬為中間體的反應、利用生物酶生成18F-C健以及微波技術在合成中的利用，都大大促進了正電子藥物快速、簡便的合成。也就是說，加強傳統(tǒng)化學合成和放射化學合成方面的合作將有力促進PET藥物分子探針的開發(fā)和臨床應用。

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CLCTL99

Radio-synthesis and application research advance of amino acid molecular tracers labeling with18F and11C for tumor PET imaging

HE Shanzhen1WANG Shuxia1WANG Peng1LI Shilei1TANG Ganghua2
1(Guangdong General Hospital & Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China)
2(The First Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510080, China)

Background:Positron emission tomography (PET) is in rapidly developing as a powerful imaging technique for diagnosis, efficacy evaluation and prognosis of tumor. In contrast to18F-FDG, the amino acid tracers were helpful additional tools for differentiating tumor tissue and inflammation, edematous, necrotic and fibrotic tissue because of their low uptake in those tissues, so that amino acid tracers appear to be more specific than the widely used18F-FDG. As a result, a number of attempts have been undertaken for radio-synthesis of amino acid with short half-life nuclide18F and11C. Purpose: The aim is to review and discuss the present knowledge on synthesis methods and preliminary clinic application of labeling amino acid. Methods: The advances on the synthesis methods and preliminary clinic application of labeling amino acid in recent years were introduced and discussed. Results: In recent years, many new18F or11C-labeled amino acids have been developed and their preliminary clinic applications were studied. Conclusion: The review provides an overview of this class of radiolabeled amino acids and highlights the current synthesis status and the key preliminary clinic applications.

Synthesis, Amino acid, Molecular probes, Positron emission tomography (PET)

TL99

10.11889/j.0253-3219.2014.hjs.37.080302

廣東省科技計劃項目(No.2013B)資助

何山震，男，1976年出生，2014年于中山大學獲博士學位，影像醫(yī)學與核醫(yī)學專業(yè)

2014-02-13，

2014-03-31