劉艷，甘學(xué)軍，關(guān)秀軍，林麗晴，胡亞丹

腦靜脈系統(tǒng)血栓形成合并顱內(nèi)出血的抗凝治療16例

劉艷，甘學(xué)軍，關(guān)秀軍，林麗晴，胡亞丹

目的：探討腦靜脈系統(tǒng)血栓形成（CVT）合并顱內(nèi)出血后應(yīng)用抗凝藥物的療效及風(fēng)險(xiǎn)。方法：連續(xù)收集CVT合并顱內(nèi)出血的住院患者16例，確診后給予低分子肝素抗凝治療，通過(guò)每周1次頭顱CT觀察血腫體積動(dòng)態(tài)變化，動(dòng)態(tài)MRV觀察血栓再通情況，并記錄出血并發(fā)癥的發(fā)生。結(jié)果：抗凝治療前基線血腫體積為（13.9±3.7）mL，應(yīng)用低分子肝素抗凝治療1周后復(fù)查頭顱CT測(cè)血腫體積為（10.1±2.7）mL，均無(wú)血腫擴(kuò)大，8例明顯吸收，2周復(fù)查頭顱CT血腫體積（5.2±3.3）mL，血腫均吸收≥75%。無(wú)嚴(yán)重出血性并發(fā)癥，14 d MRV復(fù)查15例血管再通。結(jié)論：抗凝治療是CVT合并顱內(nèi)出血的安全有效方法，盡早抗凝治療可有效緩解癥狀，改善患者預(yù)后。

腦靜脈系統(tǒng)血栓形成；顱內(nèi)出血；低分子肝素；療效

腦靜脈系統(tǒng)血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）是一組多種病因?qū)е碌哪X內(nèi)靜脈竇及腦靜脈血栓形成的腦血管病。該病早期癥狀常不典型，發(fā)病率低，極易誤診，延誤治療者顱內(nèi)壓持續(xù)增高常合并顱內(nèi)出血，這存在治療矛盾，CVT需盡早抗凝治療，然而抗凝是否導(dǎo)致出血增加。2008-2013年筆者對(duì)CVT合并顱內(nèi)出血患者進(jìn)行低分子肝素抗凝治療，取得滿意療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集2008年1月至2013年3月在我科治療的CVT合并腦出血患者16例，納入標(biāo)準(zhǔn)：有顱內(nèi)壓增高及神經(jīng)功能缺損癥狀及體征，并經(jīng)MRV/DSA確診CVT；頭顱CT證實(shí)存在顱內(nèi)出血；無(wú)活動(dòng)性出血臨床表現(xiàn)，治療前復(fù)查頭顱CT無(wú)血腫擴(kuò)大。排除標(biāo)準(zhǔn)：有明顯顱內(nèi)活動(dòng)性出血癥狀，并經(jīng)頭顱CT證實(shí)血腫擴(kuò)大；有外周活動(dòng)性出血表現(xiàn)，如消化道出血。男7例，女9例；年齡24～48歲，平均年齡（36.37±2.95）歲；自發(fā)病至確診6～11 d，平均（9.08±1.93）d。12例患者明確病因，其中圍生期者3例，顱內(nèi)感染3例，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素2例，甲狀腺功能亢進(jìn)合并Grave's眼病1例，腎病綜合征1例，耳源性感染1例，惡性腫瘤1例。臨床表現(xiàn)：全組患者均出現(xiàn)頭痛癥狀，伴惡心嘔吐者7例，癲癇發(fā)作者8例，偏側(cè)肢體無(wú)力者7例，發(fā)熱者5例，視力下降3例，意識(shí)障礙4例，視乳頭水腫者9例，頸項(xiàng)強(qiáng)直者6例，錐體束征者5例，顱神經(jīng)損害者3例。血液學(xué)檢查：全組患者均行血常規(guī)、凝血功能、D-D二聚體、風(fēng)濕全套、甲狀腺功能全套檢查。血常規(guī)異常者12例（75%），其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)及比例增高9例，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增高5例，血小板計(jì)數(shù)增高3例，凝血功能異常者13例，其中活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）延長(zhǎng)3例，縮短6例，血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）延長(zhǎng)3例，縮短4例，纖維蛋白原增高10例，D-D二聚體增高14例，甲狀腺激素異常1例，符合甲狀腺功能亢進(jìn)。1例患者查抗核抗體1∶1 000。影像學(xué)檢查：全組患者均行頭顱CT平掃證實(shí)存在顱內(nèi)出血，其中多發(fā)出血灶9例，單發(fā)出血灶7例；腦葉出血14例，蛛網(wǎng)膜下腔出血2例；CT顯示靜脈竇高密度影5例，腦組織腫脹9例。13例患者行MRI＋MRV檢查，MRI均可見(jiàn)靜脈竇內(nèi)留空信號(hào)消失，存在血栓信號(hào)，且可發(fā)現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)異常病灶，均為靜脈引流區(qū)混雜信號(hào)。全組患者中3例經(jīng)CT證實(shí)CVT，13例患者M(jìn)RV證實(shí)CVT，其中上矢狀竇血栓形成14例，合并左側(cè)橫竇血栓4例，合并右側(cè)橫竇血栓及直竇血栓2例；下矢狀竇血栓、直竇血栓各1例。

1.2 方法

除常規(guī)脫水降顱壓、擴(kuò)容、抗炎、病因及對(duì)癥治療外，全組患者一經(jīng)診斷立即采用抗凝治療：低分子肝素（4100AXaIU）每12 h 1次，連用2周，每日詢問(wèn)有無(wú)出血并發(fā)癥，3 d監(jiān)測(cè)一次凝血常規(guī)及D-D二聚體，如癥狀無(wú)加重7 d復(fù)查1次頭顱CT，并計(jì)算血腫體積，如癥狀加重隨時(shí)復(fù)查頭顱CT。2周后改為華法林口服抗凝，調(diào)整劑量至維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）為2～3，并復(fù)查頭顱MRV，華法林持續(xù)服用6月?；颊卟∏榉€(wěn)定后1、3、6月各隨訪1次。

2 結(jié)果

本組患者基線血腫體積為6～24.8 mL，平均（13.9±3.7）mL，應(yīng)用低分子肝素抗凝治療1周后復(fù)查頭顱CT測(cè)血腫體積為4.5～19.6 mL，平均（10.1±2.7）mL。全組患者對(duì)比抗凝治療前出血量均無(wú)增加，出血較抗凝治療前減少8例，出血量無(wú)改變8例。2周復(fù)查頭顱CT血腫體積為0.7～11.5 mL，平均（5.2±3.3）mL，出血較抗凝治療前減少者16例，其中吸收≥75%12例，吸收≥50%4例。經(jīng)抗凝治療后出現(xiàn)皮下瘀點(diǎn)、瘀斑者3例，均分布于胸腹部，其中1例為注射點(diǎn)周邊瘀點(diǎn)。牙齦出血者1例，在行口腔護(hù)理時(shí)出現(xiàn)，其余患者未見(jiàn)其他系統(tǒng)出血并發(fā)癥。本組患者治療2周復(fù)查MRV血管再通者15例，1例為化膿性腦膜炎患者，復(fù)查MRV無(wú)明顯改變，至1月時(shí)復(fù)查血管再通。本組患者平均住院時(shí)間16.72 d，出院時(shí)復(fù)查頭顱CT血腫吸收率均≥75%。隨訪全組患者預(yù)后良好，僅1例遺留癲癇發(fā)作，其余15例完全恢復(fù)，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)不適主訴及體征，均無(wú)神經(jīng)功能缺損。

3 討論

CVT是臨床相對(duì)少見(jiàn)的一類(lèi)特殊腦血管疾病，其病因多樣，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變。常見(jiàn)病因分為感染性及非感染性病因，前者如中耳炎或乳突炎、腦膜腦炎等，后者為導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)的疾病，包括妊娠、腦外傷、自身免疫性疾病、長(zhǎng)期口服避孕藥物或糖皮質(zhì)激素、血液系統(tǒng)疾病、全身衰竭、脫水或慢性消耗性疾病等。CVT的早期癥狀無(wú)特異性，影像學(xué)表現(xiàn)不易引起臨床醫(yī)生重視，因此診斷困難，極易誤診及漏診。CVT的診斷依靠血液學(xué)檢查及影像學(xué)檢查，本文發(fā)現(xiàn)CVT患者D-D二聚體的增高十分明顯，且疾病初期即可出現(xiàn)，是早期診斷CVT的敏感指標(biāo)[1]。本組患者D-D二聚體陽(yáng)性率高達(dá)93.75%。此外CT在CVT早期常易漏診，MRI＋MRV則可基本明確CVT的診斷，DSA的陽(yáng)性率則更高。

CVT患者腦內(nèi)靜脈回流障礙，且靜脈系統(tǒng)側(cè)枝循環(huán)較差，導(dǎo)致顱內(nèi)靜脈壓增高，常形成靜脈性梗死或出血，有報(bào)道27%～35%的CVT患者合并顱內(nèi)出血[2]，且其出血具有對(duì)稱性、多發(fā)性的特征，多位于皮質(zhì)及皮質(zhì)下，為橢圓形、條帶形等，與常見(jiàn)的高血壓腦出血不同。且出血部位常與血栓形成部位及其靜脈回流區(qū)域相關(guān)，依出血部位不同出現(xiàn)不同臨床表現(xiàn)，如矢狀竇血栓形成常為大腦鐮兩側(cè)的對(duì)稱出血灶[3]。出血機(jī)制：CVT后靜脈竇及靜脈血管內(nèi)壓力急劇增高，導(dǎo)致管壁破裂；靜脈淤積后動(dòng)脈血液回流障礙，導(dǎo)致局部腦組織出現(xiàn)缺血壞死即靜脈性梗死，隨后持續(xù)血流灌注導(dǎo)致出血。由于CVT出血機(jī)制不同于動(dòng)脈血管病變，繼發(fā)于CVT顱內(nèi)出血常常是可逆的，引起的繼發(fā)性損害也較動(dòng)脈性腦出血輕，因此多數(shù)患者一旦病情控制，靜脈系統(tǒng)血流再通，療效多可令人滿意。

盡管CVT合并顱內(nèi)出血存在治療矛盾，但中國(guó)顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診斷和治療指南（2012）[4]中明確指出：伴發(fā)于腦靜脈竇血栓形成的少量顱內(nèi)出血和顱內(nèi)壓增高并不是抗凝治療的絕對(duì)禁忌證（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。歐洲腦靜脈血栓形成的診斷和管理指南（2010）[5]中也指出：CVT無(wú)論是否伴有顱內(nèi)出血，均應(yīng)立即使用抗凝藥物，可選擇肝素或低分子肝素，之后選用維生素K拮抗劑抗凝治療(Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。且有研究表明抗凝治療的早晚與預(yù)后有顯著相關(guān) 性[6]，本組患者確診CVT后應(yīng)用低分子肝素抗凝治療未出現(xiàn)原有顱內(nèi)出血的增多，雖少數(shù)患者出現(xiàn)皮下出血，但均以軀干為主，且常見(jiàn)于注射部位，對(duì)病程無(wú)顯著影響。本組患者經(jīng)MRV復(fù)查后血管再通率高，出血吸收良好，均未遺留明顯神經(jīng)功能缺損。經(jīng)口服抗凝藥物后隨訪，癥狀無(wú)反復(fù)。

因此本研究在參考國(guó)內(nèi)外CVT治療指南的基礎(chǔ)上，證實(shí)CVT合并出血患者應(yīng)用抗凝藥物不會(huì)增加出血增加的風(fēng)險(xiǎn)，且可較快控制病情，取得良好預(yù)后。此外CVT患者的溶栓治療及早期機(jī)械取栓治療也是較為積極有效的治療方法，但CVT的早期診斷較為困難，目前仍需要積累更多臨床資料，對(duì)其抗凝及溶栓治療的療效及安全性進(jìn)行觀察，且依據(jù)患者出血部位及出血量、病因、個(gè)體化情況應(yīng)有針對(duì)性選擇藥物的使用時(shí)機(jī)及劑量。

[1]Kosinski CM,Mull M,Schwarz M,et a1.Do normal D-dimmer levels reliably exclude cerebral sinus thrombosis[J].Stroke,2004,35:2820-2825．

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[3]ElOtmani H,Moutaouakil F,Fadel H,et al. Subarachnoid hemorrhage induced by cerebral venous thrombosis[J].J Mal Vasc,2012,37:323-325.

[4]中國(guó)顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診斷和治療指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組卒中診治指南編寫(xiě)組[J].中華神經(jīng)科雜志,2012,45:818-823.

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Anticoagulant Therapy for Cerebral Venous Thrombosis Accompanied by Intracranial Hemorrhage

Objective:To investigate the effect and risk of anticoagulant therapy for patients with cerebral venous thrombosis accompanied by intracranial hemorrhage.Methods:Sixteen patients with cerebral venous thrombosis accompanied by intracranial hemorrhage were collected from the in-patient department.The clinical information was recorded in detail.Low molecular heparin was given after the definite diagnosis was made.CT scan was used to observe the dynamic change of hematoma volume.MRV was used to determine the recanalization.Any bleeding complications were documented.Results:The baseline hematoma volume was(13.9±3.7)mL.One week after anticoagulant therapy,the hematoma volume was shrinked to to (10.1±2.7)mL.CT scan did not show expansion of hematoma volume and the hematoma volume was obviously reduced in 8 patients (50%).The hematoma volume was reduced to(5.2±3.3）mL two weeks after anticoagulant therapy.No serious bleeding complications were observed.Recanalization was observed by MRV in 15 patients two weeks after anticoagulant therapy.Conclusion:Anticoagulant therapy is a safe and effective therapy for patients with cerebral venous thrombosis accompanied by intracranial hemorrhage.Early anticoagulant therapy can improve the symptoms and prognosis of these patients.

cerebral venous thrombosis;intracranial hemorrhage;low molecular heparin;therapeutic effect

R741;R741.05;R743.32

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.01.007

武漢市第八醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科武漢430010

2013-10-28

甘學(xué)軍gwd647195@sina.com