咼勁松，陳 艷

(1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 衡陽 421001；2.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院超聲影像科)

隨著人們生活水平的提高，非酒精性脂肪肝(NAFLD)發(fā)病率逐年上升，其危害越來越引起重視，它與胰島素抵抗、肥胖、糖尿病、遺傳基因等相關(guān)的代謝應(yīng)激有著密切關(guān)系[1]，且糖尿病患者合并NAFLD是發(fā)生冠心病的危險因素之一。leptin是人體白色脂肪組織分泌的一種多肽類激素，對于調(diào)節(jié)人體的能量平衡有著重要作用，與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸有密切的關(guān)系，leptin可促進(jìn)胰島素抵抗、加重高胰島素血癥以及促進(jìn)炎癥反應(yīng)等[2]。噻唑烷二酮類藥物具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島素抵抗的作用，本文觀察鹽酸吡格列酮對IGT合并NAFLD患者血漿leptin以及胰島素抵抗水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年3月～10月在本院體檢中心發(fā)現(xiàn)的IGT合并NAFLD患者80例，其中男42例，女38例，年齡36～55歲，平均45.0±6.2歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：IGT診斷符合WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，NAFLD符合2010年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會有關(guān)非酒精性脂肪性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除嚴(yán)重的心、肺、腦、腎及血液系統(tǒng)等疾病，肝功能、腎功能正常，無酒精性脂肪肝、各種肝硬化、病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝炎和膽道梗阻等。將80例IGT合并NAFLD患者回顧性分為對照組和吡格列酮組，每組40例，兩組性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、血脂、血糖等比較，差異無顯著性(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

對照組予以飲食、運(yùn)動等生活方式干預(yù)；吡格列酮組在此基礎(chǔ)上予以口服鹽酸吡格列酮(杭州中美華東制藥有限公司)15 mg，每日1次，共觀察12周。結(jié)束時吡格列酮組有1例失訪。

1.3 觀察指標(biāo)

患者治療前后均進(jìn)行口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(OGTT)和胰島素釋放實(shí)驗(yàn)(IRT)，采用放射免疫法測定胰島素，葡萄糖氧化酶法測定血糖。評價方法：胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖(FBG)×空腹胰島素(Fins)/22.5。血漿leptin檢測采用放射免疫法測定，用全自動生化分析儀測定肝功能、血脂，BMI測定采用公式：BMI=體重(kg)/身高(m)2,受試者清晨空腹排尿后赤足測定身高和體重3次，取平均值。治療前后均進(jìn)行肝臟超聲檢查，效果判斷[1]：顯效：超聲形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)為正常；有效：超聲顯示遠(yuǎn)場回聲衰減好轉(zhuǎn)；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血生化指標(biāo)比較

治療12周后吡格列酮組與治療前及對照組比較，患者2hPG、TC、TG、LDL、血糖、HOMA-IR、Fins、血漿leptin水平下降明顯(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血生化指標(biāo)的比較

2.2 兩組療效比較

治療12周后吡格列酮組有1例失訪。吡格列酮組顯效7例(17.9％)，有效15例(38.5％)，總有效22例(56.4％)；對照組顯效2例(5.0％)，有效3例(7.5％)，總有效5例(12.5％)。吡格列酮組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。

3 討 論

瘦素(leptin)是肥胖基因(ob基因)編碼的一種分泌型蛋白,對調(diào)節(jié)人體能量代謝起著重要作用，普遍認(rèn)為leptin與NAFLD的發(fā)生有著密切的關(guān)系。國內(nèi)外有研究發(fā)現(xiàn)血漿leptin與血TG有一定的相關(guān)性，其水平與NAFLD變性程度正相關(guān)[3-4]。NAFLD患者血漿leptin和leptin受體水平均顯著增高，且肝組織中l(wèi)eptin受體變異或表達(dá)異常，功能下調(diào)，導(dǎo)致leptin的生理效應(yīng)下降，提示NAFLD患者存在瘦素抵抗[5]。leptin及其受體的異常，導(dǎo)致肝臟脂類輸出減少，引發(fā)肝臟脂代謝紊亂，脂肪蓄積于肝臟[6]。另外，高瘦素血癥可引起外周組織對胰島素敏感性下降，導(dǎo)致胰島素抵抗和高胰島素血癥，使得外周脂肪動員增加，血清游離脂肪酸增多，肝細(xì)胞攝取、合成脂質(zhì)增加；同時肝內(nèi)脂肪酸的氧化利用又減少，甘油三脂形成增多，載脂蛋白-β生成減少，脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)出肝臟能力受損，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積[7]。脂肪合成的增加以及高胰島素血癥又可進(jìn)一步刺激脂肪細(xì)胞分泌瘦素，加重高瘦素血癥和瘦素抵抗[8]?？梢奛AFLD患者體內(nèi)瘦素抵抗和胰島素抵抗的同時存在和相互作用，可能是其發(fā)病的主要機(jī)制。

吡格列酮屬于噻唑烷二酮類(TZD)降糖藥，通過結(jié)合和活化過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)起作用，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化，增強(qiáng)細(xì)胞的胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗。本文吡格列酮組治療后患者OGTT實(shí)驗(yàn)2hPG、Fins、HOMA-IR等指標(biāo)較對照組明顯改善，脂代謝紊亂也明顯改善，肝臟的超聲影像學(xué)改變好轉(zhuǎn)，血漿leptin水平下降明顯，提示吡格列酮增強(qiáng)了患者胰島素敏感性的同時，減輕了患者體內(nèi)存在的高瘦素血癥，改善了瘦素抵抗，并起到了改善脂肪代謝、減輕NAFLD的病變程度的治療作用。細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制物-3(SOCS-3)升高是瘦素抵抗的標(biāo)志,它可抑制瘦素信號通路引起瘦素抵抗[9]。而PPAR-γ激動劑能抑制SOCS-3的作用，改善瘦素抵抗[10]。脂肪細(xì)胞的大小和leptin分泌水平呈正相關(guān)，脂肪細(xì)胞的肥大與血漿leptin水平的增加有關(guān)[11]。吡格列酮治療能增加肥胖患者皮下脂肪面積而減少內(nèi)臟脂肪面積[12]，提示吡格列酮可能通過激活PPAR-γ，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化和重新分布，影響了脂肪細(xì)胞leptin的表達(dá)與分泌，從而改善高瘦素血癥及瘦素抵抗，這可能是其治療NAFLD的另一重要機(jī)制。

本文吡格列酮組患者的脂代謝改善和脂肪肝病變減輕，可能與吡格列酮降低了血漿leptin水平，減輕了高瘦素血癥，改善了患者體內(nèi)存在的瘦素抵抗有關(guān)。但瘦素抵抗和胰島素抵抗在IGT合并NAFLD的致病因素中孰因孰果，及其相互影響的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

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