胡 軍，胡名松，曾 慰，高文奎，鄭達(dá)揚(yáng)，鄧宏軍，陳小明

(1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院心胸外科，湖南 衡陽 421001；2.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院脊柱外科)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndroms,ACS)是由于動脈粥樣硬化斑塊破裂或內(nèi)皮損害造成冠脈血栓性閉塞或冠脈嚴(yán)重狹窄，從而引起冠脈血流中斷或極度降，最終導(dǎo)致心肌缺血、損傷、壞死的一組臨床綜合征，是冠心病常見的表現(xiàn)形式，也是臨床常見的危重疾病。主要包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)。動脈粥樣硬化的發(fā)展是個慢性炎癥性過程，炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，發(fā)生ACS的重要原因。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)-1和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α水平可反映冠狀動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)[1]；血尿酸(blood uric acid，BUA)也可促進(jìn)炎癥反應(yīng)增加，導(dǎo)致ACS的發(fā)生發(fā)展[2]。

利伐沙班是一種新型的口服抗凝藥物，不但可抑制游離條件下的Xa因子，而且還可抑制結(jié)合狀態(tài)的Xa因子以及凝血酶原活性，但對血小板聚集無直接作用[3]。本文旨在觀察利伐沙班對ACS患者炎癥因子的影響效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2009年4月～2010年6月期間，在本院住院的ACS患者78例，其中男50例，女28例，平均年齡59.8±11.9歲。ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國心臟病學(xué)會和心臟協(xié)會(ACC/AHA)制定的標(biāo)準(zhǔn)。其中UA 22例，AMI 56例。病史包括高血壓28例，高膽固醇血癥40例，高甘油三酯血癥40例?；颊呔嘘嚢l(fā)性或持續(xù)性心前區(qū)疼痛，其中ST段抬高型心肌梗死32例。將患者回顧性分為利伐沙班治療組40例，低分子肝素治療組38例。同時另選20例健康的患者作為正常對照組。3組一般資料比較，差異無顯著性，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

低分子肝素治療組用低分子肝素、硝酸酯類、腸溶阿司匹林、他汀類藥物、β受體阻滯劑等藥物治療；利伐沙班治療組采用利伐沙班(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，10 mg，1次/天)、硝酸酯類、腸溶阿司匹林、他汀類藥物、β受體阻滯劑等治療?？偗煶虨?天。

1.3 CRP、ET-1、TNF-α和BUA測定

患者均于入院后次日清晨空腹采集靜脈血，室溫下3 000 r/min離心10 min，收集上清用于測定炎癥相關(guān)因子。分別采用散射比濁法、放射免疫法、酶聯(lián)免疫吸附法以及尿酸紫外酶法測定血清CRP、ET-1、TNF-α和BUA。操作步驟按照長沙貝泰生物科技有限公司提供的試劑盒進(jìn)行。

表1 納入研究對象基本資料

1.4 其它

用藥期間，記錄心絞痛發(fā)作次數(shù)(angina pectoris attacks,APA)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、血脂、肝腎功能以及24 h心電圖(Holter)檢查，觀察缺血總負(fù)荷(myocardial ischemia,MIS)和室性早搏(premature ventricular beat,PVB)，以及觀察藥物的不良反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多個樣本間的多重比較采用ANOVA(SNK-q與LSD-t)統(tǒng)計分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 利伐沙班對炎癥因子水平影響

與正常對照組比較，ACS患者CRP、ET-1、TNF-α和BUA等炎癥因子水平顯著增強(qiáng)(P<0.05)；利伐沙班和低分子肝素治療后均能在一定程度上改善CRP、ET-1和TNF-α含量(P<0.05)。同低分子肝素組比較，利伐沙班治療后可進(jìn)一步降低患者體內(nèi)CRP、ET-1和TNF-α水平(P<0.05)，而BUA在兩治療組之間差異無顯著性(P>0.05，表2)。

表2 治療前后炎癥相關(guān)因子水平比較

2.2 兩治療組臨床數(shù)據(jù)比較

兩組ACS患者心絞痛發(fā)作次數(shù)(angina pectoris attacks,APA)、缺血總負(fù)荷(myocardial ischemia,MIS)和室性早搏(premature ventricular beat,PVB)在治療后均得到了明顯改善(P<0.05)，但利伐沙班治療組和低分子肝素治療組相比，差異有顯著性(P<0.05)，見表3。

3 討 論

利伐沙班作為一種新型口服抗凝藥物，它無需抗凝血酶Ⅲ的參與下即可直接拮抗Xa因子。相比之下，肝素則需要在抗凝血酶Ⅲ作用下才能發(fā)揮作用，且對凝血酶原復(fù)合物中的Xa因子無效。臨床上用利伐沙班來預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者DVT和PE的形成，也可用來預(yù)防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，也常用于減少ACS復(fù)發(fā)[3]。迄今為止有關(guān)利伐沙班治療ACS的臨床研究比較少。

表3 利伐沙班組和低分子肝素組APA,MIS和PVB比較

冠狀動脈內(nèi)皮炎癥反應(yīng)也是ACS發(fā)生發(fā)展的一個重要病理生理機(jī)制。CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白。有研究表明CRP濃度的高低可反映冠狀動脈病變炎癥反應(yīng)的強(qiáng)弱，可作為判斷ACS預(yù)后獨(dú)立的預(yù)測因子[4-5]。同時，血漿和心肌中炎癥因子ET-1和TNF-α含量與冠心病病情輕重呈正相關(guān)，也是ACS風(fēng)險評估和診治的一個重要指標(biāo)[6-7]。本研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者CRP、ET-1和TNF-α活性水平比冠脈健康者更高。使用利伐沙班治療的患者，體內(nèi)CRP、ET-1和TNF-α水平顯著低于低分子肝素治療組。說明利伐沙班能夠更為有效地抑制這些炎癥因子的活性。BUA是核蛋白與核酸中嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物，血漿中BUA水平升高可能直接造成血管損傷，血過氧化物和氧自由基生成增加，進(jìn)而加重血管損害[8]。本文利伐沙班治療后BUA并未得到明顯的改善，其原因目前尚不清楚。此外，治療組中APA、MIS和PVB等臨床數(shù)據(jù)表明，利伐沙班能夠顯著降低ACS患者的心肌缺血發(fā)生，最終可能降低ACS患者的心血管事件。

利伐沙班改善上述炎癥相關(guān)因子的機(jī)制目前仍不明了。由于Xa因子位于接觸活化(內(nèi)源性)和組織因子介導(dǎo)(外源性)途徑的交匯點(diǎn)，因此利伐沙班可通過抑制Xa因子從而抑制這兩種凝血途徑而發(fā)揮抑制血栓形成的作用。此外，利伐沙班對于絲氨酸蛋白酶Xa因子的選擇性，是對其它絲氨酸蛋白酶(如凝血酶、胰蛋白酶、纖維蛋白溶酶等)的105倍[9]。因此，利伐沙班能夠直接、可逆性抑制Xa因子活性，可能是其發(fā)揮作用的重要因素。

總之，本文結(jié)果表明，同常規(guī)治療相比，利伐沙班相比低分子肝素能夠更有效抑制CRP、ET-1和TNF-α等ACS風(fēng)險因子的活性，從而有可能減少ACS患者心血管事件的發(fā)生。

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