[摘要] 目的 對酒石酸長春瑞濱中的殘留溶劑進(jìn)行測定。 方法 采用溶液直接進(jìn)樣氣相色譜法，DB-5（30 m ×0.53 mm×1.0 μm）石英毛細(xì)管色譜柱，氫火焰離子化檢測器，載氣為氮?dú)猓贿M(jìn)樣口溫度為150℃，檢測器溫度為210℃，柱溫為40℃。 結(jié)果 被測溶劑均能得到很好的分離，每一個(gè)溶劑的峰面積與濃度在一定線性范圍內(nèi)均呈良好的線性關(guān)系。 結(jié)論 該方法作為酒石酸長春瑞濱中殘留溶劑的檢測是準(zhǔn)確的、可靠的。

[關(guān)鍵詞] 酒石酸長春瑞濱；氣相色譜；殘留溶劑

[中圖分類號(hào)] R927 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2013）14-88-02

Determination of residual solvents in vinorelbine tartrate

WU Yulan TANG Jinlong WANG Fang

Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co.， Ltd.， Lianyungang 222000， China

[Abstract] Objective To establish the method for detection of residual solvents in vinorelbine tartrate. Methods The residual solvents in vinorelbine tartrate was determined by solution dired-injection GC with DB-5 capillary column （30 m×0.53 mm×1.0 μm） with FID detector and nitrogen as the carries gas. The injector temperature was 150℃， the detector temperature was 210℃， the column temperature was 40℃. Results The solvents could be completely separated， and the calibration curves of each solvent had good linear relationship within a certain range. Conclusion The method is proved accurate and reliable. It can be used for the determination of residual solvents in vinorelbine tartrate.

[Key words] Vinorelbine tartrate； GC； Residual solvents

酒石酸長春瑞濱（vinorelbine tartrate），化學(xué)名為3'，4'–二去氫–4'去氧–8'–去甲長春堿二酒石鹽。長春瑞濱是一種新型的半合成長春堿類抗癌藥，1974年由法國學(xué)者Potier半合成，并由法國皮爾·法伯制藥公司生產(chǎn)上市，1993年底從法國引進(jìn)中國，1994年12月美國FDA批準(zhǔn)將單制劑的長春瑞濱和順鉑合用作為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療藥物，如今已有40多個(gè)國家將其用于治療NSCLC和晚期乳腺癌一線治療[1]。根據(jù)ICH原則和中國藥品生產(chǎn)相關(guān)指導(dǎo)原則[2-4]中對于殘留溶劑的控制要求，對本品中可能殘留的丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷等，以二甲基乙酰胺為溶劑，采用氣相色譜法[5-7]對殘留進(jìn)行控制。

1 儀器與試劑

儀器：電子天平，梅特勒XS105，Agilent7890A氣相色譜儀，安捷倫化學(xué)工作站；色譜柱：DB-5（30 m×0.53 mm×1.0 μm）。試劑：丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷均為分析純，來自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，N，N-二甲基乙酰胺（DMA）為HPLC，來自TEDIA。

2 試驗(yàn)與結(jié)果

2.1 試驗(yàn)條件

根據(jù)殘留溶劑測定法（中國藥典2010年版二部附錄Ⅷ P第三法），試驗(yàn)使用DB-5（30 m×0.53 mm×1.0 μm）石英毛細(xì)管色譜柱，氫火焰離子化檢測器（FID），載氣為氮?dú)?；進(jìn)樣口溫度為150℃，檢測器溫度為210℃，柱溫為40℃，進(jìn)樣體積1 μL，分流比10︰1。

2.2 試驗(yàn)溶液配制

取本品約100 mg，精密稱定，置1 mL容量瓶中，用DMA定容至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷適量，用DMA制成每1毫升中約含丙酮100 μg、乙醚100 μg、二氯甲烷100 μg、三氯甲烷100 μg的溶液，作為對照品溶液。

2.3 專屬性

精密量取對照品溶液1.0 μL，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，從圖看出，各溶劑峰的最小分離度為2.7，表明在2.1條件下，各峰分離度符合>1.5的實(shí)驗(yàn)要求。見圖1。

2.4 檢測限、定量限

精密稱取丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷適量，置量瓶中，用DMA溶解制成儲(chǔ)備液。逐步稀釋成一定濃度的溶液，精密量取1 μL，注入氣相色譜儀。進(jìn)樣至信噪比（3±1）為檢測限、信噪比（10±1）為定量限。見表1。

2.5 線性關(guān)系試驗(yàn)

按照標(biāo)準(zhǔn)限度濃度配制線性關(guān)系試驗(yàn)溶液，利用數(shù)理統(tǒng)計(jì)中的二元回歸分析來考察各溶劑的的線性關(guān)系與范圍，丙

酮在1.63～618 μg/mL、乙醚在0.776～613 μg/mL、二氯甲烷在2.63～75.4 μg/mL、三氯甲烷在6.37～12.6 μg/mL范圍內(nèi)的線性良好，線性相關(guān)系數(shù)均>0.999，線性回歸方程及相關(guān)系數(shù)見表2。

2.6 系統(tǒng)精密度

精密稱取丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷適量，用DMA稀釋定容，配成每1毫升約含501、499、61.2、6.23 μg的溶液，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液1 μL，注入氣相色譜儀，連續(xù)進(jìn)樣6次。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

由表3可見，上述溶液中3個(gè)溶劑的峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）最大為0.21%，<10.0%的要求，說明系統(tǒng)的精密度符合要求。

2.7 回收率

精密稱取丙酮501.3 mg、乙醚506.3 mg、二氯甲烷67.4 mg置20 mL容量瓶中，用DMA稀釋定容，作為1#儲(chǔ)備液。精密稱取三氯甲烷61.4 mg置20 mL容量瓶中，用DMA稀釋定容，作為2#儲(chǔ)備液。精密量取1#儲(chǔ)備液10 mL、2#儲(chǔ)備液1 mL置50 mL容量瓶中，用DMA稀釋定容，作為對照品儲(chǔ)備液。精密稱定樣品500 mg至5 mL容量瓶，平行9份，用對照品儲(chǔ)備液分別配制成各溶劑限度的80%、100%、120%的測試液，精密量取測試液1μL，注入氣相色譜儀，回收率介于97.0%～102.3%之間，回收率的最大相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD為3.1%，表明方法測定結(jié)果準(zhǔn)確、可靠性。

3 討論

采用溶液直接進(jìn)樣氣相色譜法測定酒石酸長春瑞濱中殘留的丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷，通過專屬性的考察，說明該方法的區(qū)分能力強(qiáng)。

對檢測限、定量限的測定，說明該方法具有較高的靈敏度，能有效、準(zhǔn)確測定樣品中可能存在的殘留溶劑。

通過對線性回歸方程及相關(guān)系數(shù)、系統(tǒng)精密度、加樣回收率的試驗(yàn)和總結(jié)，說明該方法測定幾種殘留溶劑的線性與范圍良好、準(zhǔn)確度好，能有效控制樣品中可能存在的丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳新謙，金有豫，湯光，等.新編藥物學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：681-682.

[2] 劉文英.藥物分析[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：148-150.

[3] 張數(shù)秀，曹志勝，惠秋莎，等.最新藥品注冊工作指南[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2007：64-70.

[4] 張寧，于紅.化學(xué)藥品雜質(zhì)研究思路探析[J].中國新藥雜志，2008，17（23）：2074-2077.

[5] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)藥物殘留溶劑的研究技術(shù)指導(dǎo)原則//藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：10，50.

[6] 周海均.藥品注冊的國際技術(shù)要求·質(zhì)量部分[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：35-38.

[7] 國家藥典委員會(huì).中國藥典（二部）[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010：10，110.

（收稿日期：2013-04-14）