【摘要】 目的：考察腹部手術(shù)患者瑞芬太尼不同輸注速度的藥代動(dòng)力學(xué)。方法：36例腹部手術(shù)患者隨機(jī)分成三組，分別以0.60、0.80、1.0 μg/（kg·min）速度輸注瑞芬太尼，并采用高效液相色譜（HPLC）測(cè)定血漿中瑞芬太尼的濃度；根據(jù)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，利用DAS軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果：瑞芬太尼符合二室模型，不同輸注速度三組患者之間的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)t1/2α、t1/2β、V1、CL、AUC（0-t）、K10、K12、K21間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：不同輸注速度的瑞芬太尼對(duì)腹部手術(shù)患者的藥代動(dòng)力學(xué)行為無(wú)顯著影響。

【關(guān)鍵詞】 藥代動(dòng)力學(xué)； 高效液相色譜； 血漿藥物濃度； 瑞芬太尼注射液

瑞芬太尼（Remifentanil）是一種化學(xué)合成的新型超短效阿片類(lèi)藥物，具有起效快、鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、維持作用時(shí)間短、可控性好、對(duì)呼吸循環(huán)肝腎功能影響小的優(yōu)點(diǎn)，且由于生物半衰期短，持續(xù)輸注和重復(fù)給藥不產(chǎn)生蓄積等特點(diǎn)，目前作為麻醉性鎮(zhèn)痛藥已廣泛應(yīng)用于臨床[1-2]。有關(guān)靶控輸注瑞芬太尼注射液的藥代動(dòng)力學(xué)已有部分報(bào)道[3-5]，但采用微量注射泵給藥的藥代動(dòng)力學(xué)幾乎未見(jiàn)研究。因此，本研究針對(duì)腹部手術(shù)患者在丙泊酚等誘導(dǎo)全麻狀態(tài)下，考察瑞芬太尼不同輸注速度的藥代動(dòng)力學(xué)行為，為瑞芬太尼臨床麻醉合理給藥模式提供實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)和科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1-12月筆者所在醫(yī)院麻醉科對(duì)行腹部手術(shù)患者進(jìn)行瑞芬太尼不同輸注速度的藥代動(dòng)力學(xué)考察，研究方案獲古藺縣中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，每位受試者均于術(shù)前簽署知情同意書(shū)。ASA I～Ⅱ級(jí)擇期全麻患者36例，其中男20例，女16例；年齡25～50歲；體重48～66 kg；無(wú)藥物過(guò)敏史和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患史，肝腎功能未見(jiàn)異常，未長(zhǎng)期使用阿片或安定類(lèi)藥物，心肺肝腎功能和體重指數(shù)正常，且無(wú)發(fā)熱癥狀。將患者隨機(jī)分為I組、Ⅱ組、Ⅲ組，每組12例（表1）；每組患者年齡、體重等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

表1 三組患者的基本資料比較

組別年齡（歲）性別（男：女）體重（kg）

Ⅱ組（n=12）38.7±8.57：655.4±9.6

Ⅲ組（n=12）40.25±6.86：453.5±10.8

Ⅲ組（n=12）39.9±8.07：654.9±10.6

P值0.5890.7750.651

1.2 藥品、試劑與儀器 鹽酸瑞芬太尼標(biāo)準(zhǔn)品（純度≥

99.5%），中國(guó)藥品生物制品鑒定所提供；瑞芬太尼注射液（規(guī)格：1 mg）由武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)；丙泊酚注射劑（規(guī)格：200 mg）由四川國(guó)瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)；咪達(dá)唑侖注射劑（規(guī)格：2 mg），由武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)；色譜純甲醇和乙腈，江蘇漢邦科技有限公司提供；其他試劑均為分析純；GL-88B旋渦混合器，江蘇海門(mén)市其林貝爾儀器制造有限公司；TGL-16G臺(tái)式高速離心機(jī)，上海安亭科學(xué)儀器廠；尤普實(shí)驗(yàn)室超純水器，成都超純科技有限公司提供；Agilent1100高效液相色譜儀，美國(guó)惠普公司生產(chǎn)。WZ-50C6微量注射泵，浙江史密斯醫(yī)學(xué)儀器有限公司提供。

1.3 麻醉方法 36例腹部手術(shù)患者入室后建立前臂靜脈通道后，以劑量0.18 mg/kg靜脈注射咪唑安定，輸注乳酸林格氏液250 ml，并監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、脈搏氧飽和度（SPO）、平均動(dòng)脈壓（MAP）及腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）、心率變異性（HRV），作為誘導(dǎo)麻醉前各指標(biāo)的基礎(chǔ)值。靜注復(fù)方乳酸鈉、咪達(dá)唑侖0.01 mg/kg、維庫(kù)溴銨0.1 mg/kg，丙泊酚1 mg/kg、瑞芬太尼5 μg/kg，當(dāng)患者意識(shí)消失時(shí)，行氣管插管，機(jī)械控制呼吸。待患者生命體征穩(wěn)定10 min后，用微量注射泵恒速輸注瑞芬太尼。以三交叉原則，患者隨機(jī)分為I組，Ⅱ組，Ⅲ組，每組12例；各組的輸注速度分別為0.60、0.80、1.0 μg/（kg·min），輸注時(shí)間為30 min。

1.4 血樣采集及血漿樣品處理 在瑞芬太尼給藥后1、2、3、5、10、20、30 min和停藥后1、2、3、5、8、10、12、15、20、25、30 min分別采集2.5 ml血樣，置于含20μl枸櫞酸溶液（濃度：50%，w/v）的離心管中，4～6℃，1200 r/min，離心12 min，分離1.0 ml血漿，-20 ℃ 冷凍待測(cè)。

將上述冷凍血漿樣品融化后，加2.0 ml乙腈和4.0 ml二氯甲烷，漩渦混合30 s，2000 r/min，離心10 min，將下層有機(jī)物轉(zhuǎn)移試管中，室溫下氮?dú)饬鲹]干，殘留物用125 μl流動(dòng)相溶解，10000 r/min，離心10 min，取上清液注入HPLC系統(tǒng)進(jìn)行色譜分離處理。

1.5 色譜條件 儀器：Agilent 1100 Series高效液相色譜儀；檢測(cè)器：Agilent 1100 Series VWD紫外可調(diào)波長(zhǎng)檢測(cè)器；流動(dòng)相：乙腈-0.02M磷酸二氫鈉液（含0.01%三乙胺）=32：68

（v/v）；色譜柱：Inertsil ODS-3 250×4.6 mm×5 μm；流速：1.5 ml/min；UV檢測(cè)波長(zhǎng)：210 nm；進(jìn)樣量：100 μl。

1.6 方法學(xué)考察與確證

1.6.1 專(zhuān)屬性 按上述處理方法，處理空白血漿，空白血漿混合鹽酸瑞芬太尼標(biāo)準(zhǔn)品以及給藥后的血漿樣品，分別取100 μl進(jìn)樣，記錄色譜圖。

1.6.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 在1 ml空白血漿中，加入不同濃度的瑞芬太尼標(biāo)準(zhǔn)溶液50 μl，配制系列濃度，照上述血漿處理方法。經(jīng)HPLC測(cè)定，以瑞芬太尼峰面積（A）為橫坐標(biāo)，相對(duì)應(yīng)的藥物濃度（C）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線形回歸，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。

1.6.3 準(zhǔn)確度與精密度 在空白血漿中加入瑞芬太尼標(biāo)準(zhǔn)溶液，制成高、中、低三個(gè)濃度的供試溶液，照上述血漿處理方法。以主藥峰面積代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算準(zhǔn)確度，一日內(nèi)各濃度供試溶液測(cè)定5次，連續(xù)測(cè)定5 d，計(jì)算日內(nèi)及日間精密度（RSD）。

1.7 數(shù)據(jù)分析 根據(jù)血漿藥物濃度數(shù)據(jù)，采用DAS藥代動(dòng)力學(xué)軟件計(jì)算瑞芬太尼在腹部手術(shù)患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)；采用PEMS 3.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)三組數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 方法學(xué)確證

2.1.1 專(zhuān)屬性 專(zhuān)屬性考察結(jié)果見(jiàn)圖1-圖3。

從圖1-圖3可見(jiàn)，血漿的雜質(zhì)峰與主藥峰分離較好，且不影響主藥的測(cè)定。主藥峰與其他峰達(dá)基線分離，這表明該方法專(zhuān)屬性強(qiáng)，適合于體內(nèi)生物樣品中瑞芬太尼的分析測(cè)定。

2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 標(biāo)準(zhǔn)曲線結(jié)果是瑞芬太尼在1～75 ng/ml

濃度范圍內(nèi)具有良好線性關(guān)系，線性方程C=4.58×10-4+0.79（r=0.999）。

2.1.3 準(zhǔn)確度與精密度 本研究準(zhǔn)確度與精密度結(jié)果見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，該方法的回收率≥98.00，日內(nèi)和日間精密度RSD≤8.78%和RSD≤9.07。因此，該方法準(zhǔn)確度和精密度均滿足瑞芬太尼在患者血漿中的藥物濃度測(cè)定要求。

2.2 血漿藥物濃度-時(shí)間曲線 根據(jù)本研究測(cè)定的腹部手術(shù)患者血漿瑞芬太尼濃度，繪制血漿藥物濃度-時(shí)間曲線，見(jiàn)圖4。

由圖4可見(jiàn)，瑞芬太尼在微量注射泵恒速輸注過(guò)程中，血將藥物濃度隨時(shí)間呈逐漸上升的趨勢(shì)，然而，當(dāng)在30 min停止輸注藥物后，血漿藥物濃度就快速的下降趨勢(shì)。

2.3 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 根據(jù)本研究獲得的血漿藥物濃度數(shù)據(jù)，采用DAS藥理學(xué)軟件進(jìn)行計(jì)算其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，經(jīng)模擬結(jié)果，三組藥代動(dòng)力學(xué)行為均符合二房室模型，見(jiàn)表2。

圖4 患者靜脈給予瑞芬太尼后的血藥濃度-時(shí)間曲線

由表2可見(jiàn)，不同輸注速度的瑞芬太尼，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），由此提示，對(duì)于腹部手術(shù)患者在麻醉狀態(tài)下，以不同給藥速度模式基本不改變?nèi)鸱姨狍w內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為。

3 討論

瑞芬太尼為一結(jié)構(gòu)獨(dú)特的阿片類(lèi)受體激動(dòng)劑，靜脈給藥后易被血漿和組織中的非特異性酯酶代謝，起效迅速，作用消失快，重復(fù)或長(zhǎng)期用藥無(wú)蓄積效應(yīng)[6]。關(guān)于瑞芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)研究，因?yàn)檠芯繉?duì)象、研究條件等不同，其報(bào)道的結(jié)果也不盡相同。如Pitsiu等[7]研究腎衰竭患者瑞芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)行為滿足一房室模型，而非腎衰患者其藥代動(dòng)力學(xué)符合二房室模型；Zhang等[4]擇期外科手術(shù)期間患者在全麻誘導(dǎo)后靜脈單次注射瑞芬太尼5-6μg/kg，符合二房室模型；谷志等[8]究老年患者和青壯年手術(shù)患者瑞芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)模型均為二房室模型；Minto等[9]考察65例年齡20-85歲健康成人靜脈注射瑞芬太尼得出其藥代動(dòng)力學(xué)符合三房室模型，年齡和體重是影響瑞芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的重要因素，而性別對(duì)瑞芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)影響。本研究考察腹部手術(shù)患者瑞芬太尼不同輸注速度[0.60、0.80、1.0 μg/（kg·min）]的藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果不同給藥速度的藥代動(dòng)力學(xué)行為均符合二房室模型。

據(jù)研究報(bào)道，瑞芬太尼1-8 μg/（kg·min）靜滴20 min，劑量-時(shí)間曲線基本未見(jiàn)變化[10]。本研究將腹部手術(shù)患者隨機(jī)分為三組，分別以0.60、0.80、1.0 μg/（kg·min）的速度輸注瑞芬太尼，結(jié)果藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)t1/2α、t1/2β、V1、CL、AUC（0-t）、K10、K12、K21間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此認(rèn)為，瑞芬太尼在輸注速度范圍內(nèi)，給藥速度不會(huì)引起體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為改變。

參考文獻(xiàn)

[1] Jang I J， Yu K S， Kim T E，et al.Assessment of the analgesic effect of remifentanil using three pain models in healthy Korean volunteers： a randomized， controlled study[J].Basic clinical pharmacology toxicology，2012，110（6）：518-523.

[2] Majholm B， Bartholdy J， Clausen H V，et al.Comparison between local anaesthesia with remifentanil and total intravenous anaesthesia for operative hysteroscopic procedures in day surgery[J].British journal of anaesthesia，2012，108（2）：245-253.

[3]張興安，趙高峰，昊群林，等.異丙酚全麻下瑞芬太尼在手術(shù)患者的藥代動(dòng)力學(xué)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2006，11（6）：414-417.

[4] Zhang L P，Li M，Zhang C，et al.Pharmacokinetics of remifentanil in chinese patients undergoing elective surgery[J].Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2006，15（1）：33-37.

[5] Jose A C， Leigh V P， Charles W S，et al.Peri-Response pharmacokinetics of remifentanil during a self-administration session indicates that neither blood nor brain levels are titrated[J].Annals of the New York Academy of Sciences，2006，1074（1）：497-504.

[6]鄭宏，曹興華，王江.氣相色譜-質(zhì)譜法測(cè)定異丙酚血藥濃度[J].中華麻醉學(xué)雜志，2004，24（1）：71-72.

[7] Pitsiu M，Wilmer A， Bodenham A，et al.Pharmacokinetics of remifentanil and its major metabolite， remifentanil acid， in ICU patients with renal impairment[J].British Journal Anaesthesia，2004，92（4）：493-503.

[8]谷志，杰張滿， 周秀敏，等.老年與青壯年瑞芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)差異比較[J].河北醫(yī)藥，2011，33（2）：172-173.

[9] Minto C F， Schnider T W， Egan T D，et al.Influence of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil，I. Model development[J].Anesthesiology，1997，86（1）：10-23.

[10] Wietasch G， Scholz M， Zinserling J，et al.Propofol clearance is decreased by remifentanil[J].Anesthesiology，1999，91（3）：A443.

（收稿日期：2013-01-08） （本文編輯：連勝利）