【摘要】 目的：考察腹部手術患者瑞芬太尼不同輸注速度的藥代動力學。方法：36例腹部手術患者隨機分成三組，分別以0.60、0.80、1.0 μg/（kg·min）速度輸注瑞芬太尼，并采用高效液相色譜（HPLC）測定血漿中瑞芬太尼的濃度；根據(jù)血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，利用DAS軟件計算藥代動力學參數(shù)。結果：瑞芬太尼符合二室模型，不同輸注速度三組患者之間的藥代動力學參數(shù)t1/2α、t1/2β、V1、CL、AUC（0-t）、K10、K12、K21間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：不同輸注速度的瑞芬太尼對腹部手術患者的藥代動力學行為無顯著影響。

【關鍵詞】 藥代動力學； 高效液相色譜； 血漿藥物濃度； 瑞芬太尼注射液

瑞芬太尼（Remifentanil）是一種化學合成的新型超短效阿片類藥物，具有起效快、鎮(zhèn)痛效果強、維持作用時間短、可控性好、對呼吸循環(huán)肝腎功能影響小的優(yōu)點，且由于生物半衰期短，持續(xù)輸注和重復給藥不產(chǎn)生蓄積等特點，目前作為麻醉性鎮(zhèn)痛藥已廣泛應用于臨床[1-2]。有關靶控輸注瑞芬太尼注射液的藥代動力學已有部分報道[3-5]，但采用微量注射泵給藥的藥代動力學幾乎未見研究。因此，本研究針對腹部手術患者在丙泊酚等誘導全麻狀態(tài)下，考察瑞芬太尼不同輸注速度的藥代動力學行為，為瑞芬太尼臨床麻醉合理給藥模式提供實驗指導和科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1-12月筆者所在醫(yī)院麻醉科對行腹部手術患者進行瑞芬太尼不同輸注速度的藥代動力學考察，研究方案獲古藺縣中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準，每位受試者均于術前簽署知情同意書。ASA I～Ⅱ級擇期全麻患者36例，其中男20例，女16例；年齡25～50歲；體重48～66 kg；無藥物過敏史和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患史，肝腎功能未見異常，未長期使用阿片或安定類藥物，心肺肝腎功能和體重指數(shù)正常，且無發(fā)熱癥狀。將患者隨機分為I組、Ⅱ組、Ⅲ組，每組12例（表1）；每組患者年齡、體重等比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

表1 三組患者的基本資料比較

組別年齡（歲）性別（男：女）體重（kg）

Ⅱ組（n=12）38.7±8.57：655.4±9.6

Ⅲ組（n=12）40.25±6.86：453.5±10.8

Ⅲ組（n=12）39.9±8.07：654.9±10.6

P值0.5890.7750.651

1.2 藥品、試劑與儀器 鹽酸瑞芬太尼標準品（純度≥

99.5%），中國藥品生物制品鑒定所提供；瑞芬太尼注射液（規(guī)格：1 mg）由武漢人福藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)；丙泊酚注射劑（規(guī)格：200 mg）由四川國瑞藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)；咪達唑侖注射劑（規(guī)格：2 mg），由武漢人福藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)；色譜純甲醇和乙腈，江蘇漢邦科技有限公司提供；其他試劑均為分析純；GL-88B旋渦混合器，江蘇海門市其林貝爾儀器制造有限公司；TGL-16G臺式高速離心機，上海安亭科學儀器廠；尤普實驗室超純水器，成都超純科技有限公司提供；Agilent1100高效液相色譜儀，美國惠普公司生產(chǎn)。WZ-50C6微量注射泵，浙江史密斯醫(yī)學儀器有限公司提供。

1.3 麻醉方法 36例腹部手術患者入室后建立前臂靜脈通道后，以劑量0.18 mg/kg靜脈注射咪唑安定，輸注乳酸林格氏液250 ml，并監(jiān)測心電圖（ECG）、脈搏氧飽和度（SPO）、平均動脈壓（MAP）及腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）、心率變異性（HRV），作為誘導麻醉前各指標的基礎值。靜注復方乳酸鈉、咪達唑侖0.01 mg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg，丙泊酚1 mg/kg、瑞芬太尼5 μg/kg，當患者意識消失時，行氣管插管，機械控制呼吸。待患者生命體征穩(wěn)定10 min后，用微量注射泵恒速輸注瑞芬太尼。以三交叉原則，患者隨機分為I組，Ⅱ組，Ⅲ組，每組12例；各組的輸注速度分別為0.60、0.80、1.0 μg/（kg·min），輸注時間為30 min。

1.4 血樣采集及血漿樣品處理 在瑞芬太尼給藥后1、2、3、5、10、20、30 min和停藥后1、2、3、5、8、10、12、15、20、25、30 min分別采集2.5 ml血樣，置于含20μl枸櫞酸溶液（濃度：50%，w/v）的離心管中，4～6℃，1200 r/min，離心12 min，分離1.0 ml血漿，-20 ℃ 冷凍待測。

將上述冷凍血漿樣品融化后，加2.0 ml乙腈和4.0 ml二氯甲烷，漩渦混合30 s，2000 r/min，離心10 min，將下層有機物轉(zhuǎn)移試管中，室溫下氮氣流揮干，殘留物用125 μl流動相溶解，10000 r/min，離心10 min，取上清液注入HPLC系統(tǒng)進行色譜分離處理。

1.5 色譜條件 儀器：Agilent 1100 Series高效液相色譜儀；檢測器：Agilent 1100 Series VWD紫外可調(diào)波長檢測器；流動相：乙腈-0.02M磷酸二氫鈉液（含0.01%三乙胺）=32：68

（v/v）；色譜柱：Inertsil ODS-3 250×4.6 mm×5 μm；流速：1.5 ml/min；UV檢測波長：210 nm；進樣量：100 μl。

1.6 方法學考察與確證

1.6.1 專屬性 按上述處理方法，處理空白血漿，空白血漿混合鹽酸瑞芬太尼標準品以及給藥后的血漿樣品，分別取100 μl進樣，記錄色譜圖。

1.6.2 標準曲線制備 在1 ml空白血漿中，加入不同濃度的瑞芬太尼標準溶液50 μl，配制系列濃度，照上述血漿處理方法。經(jīng)HPLC測定，以瑞芬太尼峰面積（A）為橫坐標，相對應的藥物濃度（C）為縱坐標進行線形回歸，繪制標準曲線。

1.6.3 準確度與精密度 在空白血漿中加入瑞芬太尼標準溶液，制成高、中、低三個濃度的供試溶液，照上述血漿處理方法。以主藥峰面積代入標準曲線計算準確度，一日內(nèi)各濃度供試溶液測定5次，連續(xù)測定5 d，計算日內(nèi)及日間精密度（RSD）。

1.7 數(shù)據(jù)分析 根據(jù)血漿藥物濃度數(shù)據(jù)，采用DAS藥代動力學軟件計算瑞芬太尼在腹部手術患者體內(nèi)的藥代動力學參數(shù)；采用PEMS 3.1統(tǒng)計學軟件對三組數(shù)據(jù)進行方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 方法學確證

2.1.1 專屬性 專屬性考察結果見圖1-圖3。

從圖1-圖3可見，血漿的雜質(zhì)峰與主藥峰分離較好，且不影響主藥的測定。主藥峰與其他峰達基線分離，這表明該方法專屬性強，適合于體內(nèi)生物樣品中瑞芬太尼的分析測定。

2.1.2 標準曲線制備 標準曲線結果是瑞芬太尼在1～75 ng/ml

濃度范圍內(nèi)具有良好線性關系，線性方程C=4.58×10-4+0.79（r=0.999）。

2.1.3 準確度與精密度 本研究準確度與精密度結果見表1。

由表1可見，該方法的回收率≥98.00，日內(nèi)和日間精密度RSD≤8.78%和RSD≤9.07。因此，該方法準確度和精密度均滿足瑞芬太尼在患者血漿中的藥物濃度測定要求。

2.2 血漿藥物濃度-時間曲線 根據(jù)本研究測定的腹部手術患者血漿瑞芬太尼濃度，繪制血漿藥物濃度-時間曲線，見圖4。

由圖4可見，瑞芬太尼在微量注射泵恒速輸注過程中，血將藥物濃度隨時間呈逐漸上升的趨勢，然而，當在30 min停止輸注藥物后，血漿藥物濃度就快速的下降趨勢。

2.3 藥代動力學參數(shù) 根據(jù)本研究獲得的血漿藥物濃度數(shù)據(jù)，采用DAS藥理學軟件進行計算其藥代動力學參數(shù)，經(jīng)模擬結果，三組藥代動力學行為均符合二房室模型，見表2。

圖4 患者靜脈給予瑞芬太尼后的血藥濃度-時間曲線

由表2可見，不同輸注速度的瑞芬太尼，藥代動力學參數(shù)間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），由此提示，對于腹部手術患者在麻醉狀態(tài)下，以不同給藥速度模式基本不改變?nèi)鸱姨狍w內(nèi)藥代動力學行為。

3 討論

瑞芬太尼為一結構獨特的阿片類受體激動劑，靜脈給藥后易被血漿和組織中的非特異性酯酶代謝，起效迅速，作用消失快，重復或長期用藥無蓄積效應[6]。關于瑞芬太尼藥代動力學研究，因為研究對象、研究條件等不同，其報道的結果也不盡相同。如Pitsiu等[7]研究腎衰竭患者瑞芬太尼藥代動力學行為滿足一房室模型，而非腎衰患者其藥代動力學符合二房室模型；Zhang等[4]擇期外科手術期間患者在全麻誘導后靜脈單次注射瑞芬太尼5-6μg/kg，符合二房室模型；谷志等[8]究老年患者和青壯年手術患者瑞芬太尼藥代動力學模型均為二房室模型；Minto等[9]考察65例年齡20-85歲健康成人靜脈注射瑞芬太尼得出其藥代動力學符合三房室模型，年齡和體重是影響瑞芬太尼藥代動力學參數(shù)的重要因素，而性別對瑞芬太尼藥代動力學參數(shù)無影響。本研究考察腹部手術患者瑞芬太尼不同輸注速度[0.60、0.80、1.0 μg/（kg·min）]的藥代動力學，結果不同給藥速度的藥代動力學行為均符合二房室模型。

據(jù)研究報道，瑞芬太尼1-8 μg/（kg·min）靜滴20 min，劑量-時間曲線基本未見變化[10]。本研究將腹部手術患者隨機分為三組，分別以0.60、0.80、1.0 μg/（kg·min）的速度輸注瑞芬太尼，結果藥代動力學參數(shù)t1/2α、t1/2β、V1、CL、AUC（0-t）、K10、K12、K21間差異無統(tǒng)計學意義。由此認為，瑞芬太尼在輸注速度范圍內(nèi)，給藥速度不會引起體內(nèi)藥動學行為改變。

參考文獻

[1] Jang I J， Yu K S， Kim T E，et al.Assessment of the analgesic effect of remifentanil using three pain models in healthy Korean volunteers： a randomized， controlled study[J].Basic clinical pharmacology toxicology，2012，110（6）：518-523.

[2] Majholm B， Bartholdy J， Clausen H V，et al.Comparison between local anaesthesia with remifentanil and total intravenous anaesthesia for operative hysteroscopic procedures in day surgery[J].British journal of anaesthesia，2012，108（2）：245-253.

[3]張興安，趙高峰，昊群林，等.異丙酚全麻下瑞芬太尼在手術患者的藥代動力學[J].中國臨床藥理學雜志，2006，11（6）：414-417.

[4] Zhang L P，Li M，Zhang C，et al.Pharmacokinetics of remifentanil in chinese patients undergoing elective surgery[J].Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2006，15（1）：33-37.

[5] Jose A C， Leigh V P， Charles W S，et al.Peri-Response pharmacokinetics of remifentanil during a self-administration session indicates that neither blood nor brain levels are titrated[J].Annals of the New York Academy of Sciences，2006，1074（1）：497-504.

[6]鄭宏，曹興華，王江.氣相色譜-質(zhì)譜法測定異丙酚血藥濃度[J].中華麻醉學雜志，2004，24（1）：71-72.

[7] Pitsiu M，Wilmer A， Bodenham A，et al.Pharmacokinetics of remifentanil and its major metabolite， remifentanil acid， in ICU patients with renal impairment[J].British Journal Anaesthesia，2004，92（4）：493-503.

[8]谷志，杰張滿， 周秀敏，等.老年與青壯年瑞芬太尼藥代動力學差異比較[J].河北醫(yī)藥，2011，33（2）：172-173.

[9] Minto C F， Schnider T W， Egan T D，et al.Influence of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil，I. Model development[J].Anesthesiology，1997，86（1）：10-23.

[10] Wietasch G， Scholz M， Zinserling J，et al.Propofol clearance is decreased by remifentanil[J].Anesthesiology，1999，91（3）：A443.

（收稿日期：2013-01-08） （本文編輯：連勝利）