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        替諾福韋酯在慢性乙型肝炎治療中的進(jìn)展

        2013-12-31 00:00:00陳曉艷井霖源

        【摘要】 慢性乙型肝炎是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病,多種核苷(酸)類似物如拉米夫定、阿德福韋酯等長(zhǎng)期廣泛應(yīng)用于抗乙型肝炎病毒感染,有效地抑制病毒復(fù)制,但隨著應(yīng)用時(shí)間延長(zhǎng),其較高的耐藥率也受到了廣泛的關(guān)注。替諾福韋酯2008年被批準(zhǔn)用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療,并顯示了良好的療效。多項(xiàng)研究證實(shí),替諾福韋酯在拉米夫定耐藥者及阿德福韋酯耐藥者均發(fā)揮了良好的抗病毒作用。

        【關(guān)鍵詞】 慢性乙型肝炎; 替諾福韋酯; 拉米夫定; 阿德福韋酯; 耐藥; 治療

        乙型肝炎病毒(HBV)感染是危害人類健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題,在亞洲地區(qū),感染率達(dá)到9%~12%,血清HBV DNA載量與肝硬化、肝癌的發(fā)病直接相關(guān)[1]。目前拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)已在臨床廣泛應(yīng)用且取得了良好的收益,但相關(guān)的耐藥問(wèn)題也提出了新的考驗(yàn)。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)指出[2],拉米夫定使用第1、2、3、4年病毒耐藥率分別為14%、38%、49%和66%。HBeAg陽(yáng)性患者使用ADV治療1、2、3年耐藥率分別為0%、1.6%、3.1%。HBeAg陰性患者使用ADV治療5年,病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%;研究顯示ADV耐藥與rtN236T、rtA181V/T變異有關(guān)[3]。

        替諾福韋酯(TDF)是第一個(gè)用于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染治療的核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI),2008年8月在Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,被美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于CHB的治療[4]。替諾福韋酯(TDF)作為抗HBV的一種新型藥物,在抑制HBV方面表現(xiàn)了良好的療效。現(xiàn)就TDF在作用機(jī)制、臨床療效(尤其在LAM/ADV耐藥者的療效)、不良反應(yīng)方面作一綜述。

        1 作用機(jī)制

        替諾福韋口服吸收差,通過(guò)添加兩個(gè)酯基轉(zhuǎn)換為替諾福韋酯后,腸道吸收顯著增加,在體外實(shí)驗(yàn)中其療效提高約50倍。TDF以劑量300 mg/d口服生物利用度為25%,予高脂飲食后可升高[5]。TDF吸收后脫去酯基轉(zhuǎn)換成替諾福韋,以被動(dòng)內(nèi)吞的形式進(jìn)入細(xì)胞,在磷酸激酶作用下激活為活性二磷酸形式,與5’-三磷酸脫氧腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合HBV DNA逆轉(zhuǎn)錄酶,由于缺乏3’-OH,DNA鏈的延長(zhǎng)被阻斷,從而抑制病毒復(fù)制[6]。TDF主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管主動(dòng)分泌排泄,服藥72 h后,70%~80%的藥物以原形隨尿液排出?;啄ね鈧?cè)的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將藥物運(yùn)輸至近曲小管細(xì)胞,由頂膜轉(zhuǎn)運(yùn)體MRP-4和MRP-2分泌至小管內(nèi)腔[7]。

        2 臨床療效

        TDF最初作為HIV感染者的抗病毒藥物應(yīng)用,在HIV+HBV合并感染者觀察到,TDF對(duì)HBV也有強(qiáng)大的抑制作用。2008年獲批準(zhǔn)用于CHB的抗病毒治療。

        2.1 TDF在LAM耐藥者的療效 Lada 等[8]的體外研究顯示,對(duì)LAM耐藥者,包括YMDD (酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸基序) 變異者,TDF仍有效地抑制病毒。Van Bmmel [9]等報(bào)道了108名CHB患者(93人曾應(yīng)用LAM治療,其中65人存在YMDD變異)采用TDF治療,隨訪數(shù)據(jù)顯示LAM經(jīng)治(既往曾應(yīng)用LAM治療)和YMDD變異均不影響TDF應(yīng)答。Kuo等[10]報(bào)道了9名LAM耐藥者加用TDF治療48周,HBV DNA平均下降4.5log10 copies/ml,且2人發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。Manns等[11]也證實(shí)了下述結(jié)論:70名患者LAM治療12周以上(其中10人存在YMDD變異)和571名初治者以2∶1隨機(jī)分組,分別予ADV和TDF治療。48周后,TDF組LMV經(jīng)治者和初治者ALT正常率(78%:74%),組織學(xué)改善率(80%:72%),血清HBV DNA不可測(cè)率(88%:86%)。隨后Manns等[12]又報(bào)道了51名初治者和375名LAM經(jīng)治者(其中10%存在LAM相關(guān)變異)予TDF治療96周,分別有84%和92%達(dá)到HBV DNA不可測(cè)<400 copies/ml。一項(xiàng)意向性治療分析[13],初治組和LAM經(jīng)治組患者采用TDF治療96周后,兩組病毒不可測(cè)率無(wú)顯著差異。在LAM治療5年以上的患者中,TDF仍能持續(xù)抑制病毒[14]。上述研究均提示無(wú)論先前是否接受過(guò)LAM治療,TDF均可發(fā)揮良好的抗病毒活性。

        2.2 TDF在ADV耐藥者的療效 TDF是一種無(wú)環(huán)核苷酸類似物,替諾福韋的酯性前體,在結(jié)構(gòu)上與ADV相似。Villet等[15]分別在體內(nèi)和體外對(duì)ADV耐藥株進(jìn)行TDF敏感性試驗(yàn),TDF仍表現(xiàn)有良好的療效,但較野生株略有降低。Van Bmmel等[16]報(bào)道了20例LAM耐藥換用ADV治療仍療效欠佳者,采用TDF平均治療15個(gè)月后,僅1例病毒抑制欠佳,考慮與腎功能不全,TDF劑量減少有關(guān);19例均達(dá)到HBV DNA不可測(cè)。治療48周后4例HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,1例 HBsAg轉(zhuǎn)陰。Tan等[17]報(bào)道了9名患者(其中5人在ADV治療期間出現(xiàn)了病毒學(xué)突破但并未檢測(cè)到ADV耐藥突變,4人ADV治療病毒學(xué)應(yīng)答欠佳)采用TDF治療3~15個(gè)月后,7人達(dá)到HBV DNA不可測(cè)。Berg等[18]報(bào)道了TDF治療起始存在ADV基因耐藥,經(jīng)TDF治療后其中7人實(shí)現(xiàn)HBV DNA不可測(cè)。Manns等[19]報(bào)道了160名患者(其中23%LAM經(jīng)治)ADV治療53周后HBV DNA仍可測(cè),采用TDF治療24周后,59%ALT正常,77%HBV DNA不可測(cè);至96周后,又有10%患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。Qi等[20]報(bào)道了ADV耐藥突變?nèi)鐁tN236T,rtA194T,rtA181V并未引起TDF敏感性明顯降低。

        上述研究顯示,對(duì)ADV治療應(yīng)答欠佳者,TDF仍有良好的抗病毒活性,但也有研究認(rèn)為ADV耐藥者對(duì)TDF也出現(xiàn)應(yīng)答遲鈍。Tan等[21]報(bào)道了16名患者用TDF治療期間已達(dá)HBV DNA已經(jīng)不可測(cè),換用ADV出現(xiàn)病毒學(xué)反彈。在不存在ADV耐藥的患者,換回TDF后,病毒抑制得以重建;然而,在ADV耐藥者換回TDF后應(yīng)答欠佳,這提示ADV與TDF可能存在交叉耐藥,同時(shí)檢測(cè)到包括ADV耐藥突變的HBV突變體在TDF治療期間仍持續(xù)存在。Van Bmmel F等[22]報(bào)道了3名ADV耐藥者換用TDF后,雖顯示了一定的病毒抑制,但均未獲得病毒學(xué)完全應(yīng)答,亦未阻止進(jìn)一步的ADV相關(guān)性突變。

        由于腎毒性是ADV高劑量的主要不良反應(yīng),所以ADV的推薦劑量(10 mg/d)比TDF(300 mg/d)低30倍。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為[23],兩者治療劑量的不同,是ADV應(yīng)答不佳和TDF呈現(xiàn)持續(xù)應(yīng)答的主要原因。Del Poggio等[24]報(bào)道了低劑量TDF(75 mg/d)可能的療效。11例患者(其中6人病毒株為野生型,5人存在YMDD病毒變異),采用TDF 75 mg/d治療80周,10人HBV DNA不可測(cè)。然后7人轉(zhuǎn)入ADV 10 mg/d治療,其中3人出現(xiàn)病毒學(xué)反彈。TDF低劑量使用有著實(shí)際的意義,如降低治療成本和腎功能不全患者的用藥安全等。

        3 不良反應(yīng)

        胃腸道癥狀是TDF最常見(jiàn)的副作用,發(fā)生率為11%,可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉[25]等。在長(zhǎng)期應(yīng)用TDF的HIV感染者,曾有骨密度減少和骨軟化癥的報(bào)道;但在HBV感染應(yīng)用TDF治療者,尚不明確骨密度檢測(cè)的必要性[26]。TDF經(jīng)腎排泄,對(duì)腎臟功能損傷的病例也頻見(jiàn)報(bào)道。對(duì)TDF腎毒性的關(guān)注最初起源于TDF與阿德福韋、西多夫定結(jié)構(gòu)的相似性,這兩種藥物引起腎功能損傷,原因與抑制線粒體DNA聚合酶,而減少線粒體DNA復(fù)制有關(guān)。但在用TDF培養(yǎng)的近端腎小管細(xì)胞中,只觀察到較少的線粒體DNA減少。此外,早期HIV感染者中在應(yīng)用TDF的隨機(jī)試驗(yàn)并未顯示源于TDF的腎損傷。然而,病例報(bào)道、觀察研究、動(dòng)物模型及細(xì)胞培養(yǎng)資料,都支持TDF存在近端腎小管損傷這一觀點(diǎn)[27]。兩份研究表明,在17%~22%TDF治療者存在近端腎小管功能障礙[28]。TDF相關(guān)性腎損傷如導(dǎo)致腎小管功能障礙、間質(zhì)性腎炎、急性腎小管壞死、范尼可綜合征等[29]。其尿液特點(diǎn)包括:糖尿、低分子蛋白如β2-微球蛋白增加、蛋白尿和尿酸、尿磷異常,伴磷酸鹽重吸收異常。此外,還常見(jiàn)伴有血尿酸和血磷降低,血清碳酸氫鹽減少[27]。持續(xù)腎損傷可加重腎小管細(xì)胞耗損,并最終導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低和腎衰竭。TDF腎毒性的特點(diǎn)通常在停藥后改善,早期停藥,腎毒性是可逆的。Herlitz等隨訪研究[30],急性腎損傷患者TDF停藥(20±26)個(gè)月后,大約50%患者腎功能完全恢復(fù)至基線水平,其他病人腎功能部分恢復(fù),sCr平均峰值從(5.6±3.8)mg/dl下降到(1.5±0.3)mg/dl,一人需透析4個(gè)月。腎毒性的早期發(fā)現(xiàn)和TDF及時(shí)停藥,是避免腎小管不可逆性損傷的關(guān)鍵。因此建議TDF使用期間定期監(jiān)測(cè),并根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率情況來(lái)調(diào)整藥物劑量。丙磺舒、阿昔洛韋等藥物與TDF轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的MRP-4、MRP-2等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用,導(dǎo)致TDF內(nèi)流增加、外流減少,引起細(xì)胞內(nèi)積聚,增加了腎毒性,應(yīng)避免同時(shí)使用[7]。

        4 結(jié)論

        包括LAM、ADV在內(nèi)的核苷(酸)類似物使乙肝病毒感染者獲益的同時(shí),也存在著日益嚴(yán)峻的耐藥問(wèn)題。因此臨床用藥迫切需要研制和推廣生物利用度高、抗病毒效力強(qiáng)且誘導(dǎo)變異率低的藥物。TDF作為一種新型的抗病毒藥物,2008年被美國(guó)食品與藥品管理局推薦為CHB治療的一線藥物之一。

        TDF體內(nèi)過(guò)程的研究建議可通過(guò)高脂飲食等方式提高其生物利用度。TDF體外實(shí)驗(yàn)表明可有效地抑制LAM耐藥病毒,臨床應(yīng)用也證實(shí)了一致的結(jié)論。TDF在LAM耐藥者體現(xiàn)了良好的抗病毒活性,其效力與初治者無(wú)顯著差異,可應(yīng)用于LAM經(jīng)治者的補(bǔ)救治療。而對(duì)于ADV耐藥者臨床應(yīng)用TDF的結(jié)論尚不完全一致,體內(nèi)與體外實(shí)驗(yàn)均表明TDF在ADV耐藥株仍敏感性良好。對(duì)ADV應(yīng)答欠佳者,有學(xué)者認(rèn)為T(mén)DF應(yīng)答良好;但也有學(xué)者認(rèn)為,TDF也出現(xiàn)應(yīng)答欠佳。普遍的觀點(diǎn)是,對(duì)ADV耐藥者,TDF仍有良好的抗病毒活性,是ADV耐藥者補(bǔ)救治療的理想選擇,而是否達(dá)到與HBV野生株相似的抑制效果,仍存在爭(zhēng)議,需臨床進(jìn)一步研究。

        TDF的出現(xiàn)給CHB患者尤其是LAM耐藥者及ADV耐藥者提供了更多的選擇。大多數(shù)患者長(zhǎng)期用藥耐受性良好,雖然早期HIV感染者應(yīng)用并未顯示明顯的腎毒性,但越來(lái)越多的資料支持其對(duì)腎臟功能的影響。損傷部位集中在腎近端小管,可導(dǎo)致急慢性腎功能衰竭。早期發(fā)現(xiàn)腎功能受損并停用TDF,腎功能多可完全或部分恢復(fù),也有不可逆性腎損傷的報(bào)道。因此建議用藥期間定期監(jiān)測(cè)腎功能,并避免合用丙磺舒、阿昔洛韋等腎毒性藥物。有關(guān)長(zhǎng)期用藥的療效和安全性尚在進(jìn)一步研究,聯(lián)合用藥方案也需進(jìn)一步探討。

        參考文獻(xiàn)

        [1] Duarte-Rojo A,Heathcote E J.Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate in patients with chronic hepatitis B[J].Therap Adv Gastroenterol,2010,3(2):107-119.

        [2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-12.

        [3] Marcellin P,Chang T T,Lim S G,et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology,2008,48(3):750-758.

        [4] Belongia E A,Costa J,Gareen I F,et al.NIH consensus development statement on management of hepatitis B[J].NIH Consens State Sci Statements,1900,25(2):1-29.

        [5] Mohammed Lamorde,Pauline Byakika-Kibwika,William S.Tamale,et al.Effect of food on the steady-state pharmacokinetics of tenofovir and emtricitabine plus efavirenz in ugandan adults[J].AIDS Research and Treatment,2012,2012:105980.

        [6] De Clercq E,Holy A.Acyclic nucleoside phosphonates:a key class of antiviral drugs[J].Nat Rev,2005,4(11):928-940.

        [7] Rodriguez-Nvoa S,Alvarez E,Labarga P,et al.Renal toxicity associated with tenofovir use[J].Expert Opinion on Drug Safety,2010,9(4):545-559.

        [8] Lada O,Benhamou Y,Cahour A,et al.In vitro susceptibility of lamivudine-resistant hepatitis B virus to adefovir and tenofovir[J].Antivir Ther,2004,9(3):353-363.

        [9] Van Bmmel F,De Man R,Erhardt A,et al.First multicenter evaluation of the efficacy of tenofovir in nucleos(t)ide analog experienced patients with HBV monoinfection[J].Hepatology,2007,46(4 Suppl 1):270A.

        [10] Kuo A,Dienstag J L,Chung R T.Tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2004,2(3):266-272.

        [11] Manns M,Jeffers L,Dalekos G,et al.The antiviral response to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) is comparable in lamivudine(LAM)-naive and LAM-experienced subjects treated for chronic hepatitis B (CHB)[J].Zeitschrift Für Gastroenterologie,2008,46(9):75.

        [12] Manns M,Jeffers L,Dalekos G,et al.Safety and efficacy of 96 weeks of tenofovir disoproxil fumarate therap in lamivudine experienced patients[C].44th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver(EASL 2009).Copenhagen Denmark,2009:22-26.

        [13] Manns M,Jeffers L,Dalekos T,et al.Safety and efficacy of 96 weeks or tenofovir disoproxil fumarate therapy in lamivudine experienced patients[J].J Hepatol,2009,50(1):S335.

        [14] Van Bmmel F,Mauss S,Schurmann D,et al.No evidence of tenofovir resistance in patients with lamivudine-resistant HBV infection during long-term treatment for up to 5 years[J].Hepatology,2006,44(1):664A.

        [15] Villet S,Pichoud C,Villeneuve J P,et al.Selection of a multiple drug-resistant hepatitis B virus strain in a liver-transplanted patient[J].Gastroenterology,2006,131(4):1253-1261.

        [16] Van Bmmel F,Zollner B,Sarrazin C,et al.Tenofovir for patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus (HBV) infection and high HBV DNA level during adefovir therapy[J].Hepatology,2006,44(2):318-325.

        [17] Tan J,Degertekin B,Wong S N,et al.Tenofovir monotherapy is effective in hepatitis B patients with antiviral treatment failure to adefovir in the absence of adefovir-resistant mutations[J].J Hepatol,2008,48(3):391-398.

        [18] Berg T,Moller B,Trinh H,et al.76 tenofovir disoproxil fumarate (TDF) versus emtricitabine plus TDF for treatment of chronic hepatitis B (CHB) in subjects with persistent viral replication in receiving adefovir dipivoxil (ADV)[J].J Hepatol,2008,48(2):S34.

        [19] Manns M,Heathcote J,Marcellin P,et al.Efficacy of tenofovir DF trentment in patients with a suboptimal response to adefovir dipivoxil[C].45th Annual Meeting of the Eurppean Association for the Study of the Liver(EASL2010),Vienna,Austria,2010:14-18.

        [20] Qi X,Xiong S,Yang H,et al.In vitro susceptibility of adefovir-associated hepatitis B virus polymerase mutations to other antiviral agents[J].Antivir Ther,2007,12(3):355-362.

        [21] Tan J,Degertekin B,Wong S N,et al.Tenofovir monotherapy is effective in hepatitis B patients with antiviral treatment failure to adefovir in the absence of adefovir-resistant mutations[J].J Hepatol,2008,48(3):391-398.

        [22] Van Bmmel F,Zollner B,Moller B,et al.Is tenofovir effective in treatment of adefovir resistant hepatitis B virus (HBV) infections[J].Hepatology,2006,44(1):567-568.

        [23] Marcellin P,Chang T T,Lim S G,et al.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2003,348(9):808-816.

        [24] Del Poggio P,Zaccanelli M,Oggionni M,et al.Low-dose tenofovir is more potent than adefovir and is effective in controlling HBV viremia in chronic HBeAg-negative hepatitis B[J].World J Gastroenterol,2007,13(30):4096-4099.

        [25] Gallant J E,Staszewski S,Pozniak A L,et al.Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients:a 3-year randomized trial[J].Journal of the American Medical Association,2004,292(2):191-201.

        [26] Fontana R J.Side Effects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B[J].Hepotolgy,2009,49(S5):S185-S195.

        [27] Cooper R D,Wiebe N,Smith N,et al.Systematic review and meta-analysis:renal safety of tenofovir disoproxil fumarate in HIV-infected patients[J].Clinical Infectious Diseases,2010,51(5):496-505.

        [28] Labarga P,Barreiro P,Martin-Carbonero L,et al.Kidney tubular abnormalities in the absence of impaired glomerular function in HIV patients treated with tenofovir[J].AIDS,2009,23(6):689-696.

        [29] Perazella M A.Tenofovir-induced kidney disease:an acquired renal tubular mitochondriopathy[J].Kidney international,2010,78(11):1060-1063.

        [30] Herlitz L C,Mohan S,Stokes M B,et al.Tenofovir nephrotoxicity:acute tubular necrosis with distinctive clinical,pathological,and mitochondrial abnormalities[J].Kidney International,2010,78(11):1171-1177.

        (收稿日期:2013-01-04) (本文編輯:連勝利)

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