【摘要】 目的：探討肺結(jié)核治療過程中并發(fā)肺部真菌感染的原因及臨床特點(diǎn)。方法：回顧性分析128例肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染患者的臨床資料。結(jié)果：肺結(jié)核并真菌感染者中以復(fù)治病例、老年患者為多，長期使用廣譜抗生素、激素和免疫抑制劑及合并糖尿病、低蛋白血癥為主要易患因素。結(jié)論：肺結(jié)核并肺部真菌感染與患者肺組織結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞、免疫功能低下和菌群失調(diào)有關(guān)。由于缺乏典型的臨床表現(xiàn)，易誤診誤治，應(yīng)及時(shí)行痰真菌檢查或組織病理學(xué)檢查，必要時(shí)診斷性抗真菌治療，以免延誤治療時(shí)機(jī)。

【關(guān)鍵詞】 肺結(jié)核； 真菌感染； 分析

肺結(jié)核（pulmonary tuberculosis，PTB）是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種肺部感染性疾病。長期以來，嚴(yán)重威脅及危害著人類的健康。結(jié)核分枝桿菌的傳染源主要是排菌的肺結(jié)核患者，通過呼吸道傳播。健康人感染結(jié)核菌并不一定發(fā)病，只有在機(jī)體免疫力下降時(shí)才發(fā)病。世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)表明，全世界每年發(fā)生結(jié)核病800～1000萬，每年約有300萬人死于結(jié)核病，是造成死亡人數(shù)最多的單一傳染病。因肺結(jié)核是以免疫功能下降，且常易合并多重混合細(xì)菌感染的一類慢性肺部基礎(chǔ)疾病，尤其易合并真菌感染[1]，肺結(jié)核患者一旦合并真菌感染，即明顯增加了治療的療程、難度，并可能對(duì)患者的預(yù)后造成嚴(yán)重的影響。因此，近年來肺結(jié)核合并肺部真菌感染在臨床治療診療過程中已日益受到高度重視。本文中筆者對(duì)2005年1月-2012年10月在本院治療的128例肺結(jié)核合并肺部真菌感染患者的臨床資料進(jìn)行歸納及分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2005年1月-2012年10月中國人民解放軍二六四醫(yī)院感染科收治的肺結(jié)核合并肺部真菌感染患者128例，其中男82例，女46例，年齡21～84歲，平均46.5歲，60歲以上者62例（48.4%）。肺結(jié)核病程3個(gè)月～15年，平均20個(gè)月。其中初治36例（28.1%），復(fù)治92例（71.9%）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺結(jié)核的診斷按照1998年8月中華醫(yī)學(xué)結(jié)核病學(xué)分會(huì)修訂的標(biāo)準(zhǔn)[2]。肺部侵襲性真菌感染的診斷以2006年中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì)發(fā)布的《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）》作為依據(jù)[3]。

1.3 研究方法 對(duì)選擇的128例肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 分型及病變范圍 128例中急性血行播散型肺結(jié)核4例（3.1%），繼發(fā)型肺結(jié)核124例（96.9%），其中并空洞70例（54.7%），支氣管擴(kuò)張8例（6.3%），肺不張13例（10.2%）。病變范圍：2個(gè)肺野18例（14.1%），3個(gè)肺野29例（22.7%），4個(gè)肺野52例（40.6%），5個(gè)肺野16例（12.5%），6個(gè)肺野13例（10.2%）。

2.2 病例特點(diǎn) 所有病例均有不同程度的咳嗽、咳痰、氣短、肺部濕羅音或痰鳴音。發(fā)熱92例（71.9%），咯血26例（20.3%），口腔黏膜白斑15例（11.7%）。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果：血白細(xì)胞總數(shù)增高71例（55.5%），中性粒細(xì)胞百分比增高91例（71.1%）。血漿蛋白低者54例（42.2%）。胸部X線：原肺部病灶惡化和/或出現(xiàn)新的浸潤病灶者104例（81.3%），無變化者24例（18.8%）。表現(xiàn)為斑片狀、棉絮狀、索條狀陰影，密度不均，肺紋理增粗紊亂，伴不規(guī)則空洞，3例空洞內(nèi)有曲菌球形成。

2.3 基礎(chǔ)疾病 合并易患真菌感染的基礎(chǔ)疾病57例（44.5%），其中糖尿病27例（21.1%），慢性阻塞性肺病（COPD）10例（7.8%），支氣管哮喘6例（4.7%），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎5例（3.9%），系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）3例，強(qiáng)直性脊柱炎2例，硬皮病1例。腎病綜合征2例，慢性腎炎并腎功能不全1例。

2.4 抗生素及激素應(yīng)用情況 全部病例應(yīng)用了三代以上氟喹諾酮（100%），氨基甙類52例（40.6%），近期使用頭孢菌素共72例（56.3%），所有病例至少二種或三種聯(lián)用，部分四種聯(lián)用。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑22例（17.2%）。

2.5 痰培養(yǎng)結(jié)果 肺部真菌感染的真菌類型及混合細(xì)菌感染情況。

2.6 治療與預(yù)后 抗結(jié)核治療：初治病例方案：3HRZS（E）/6HR方案（H：異煙肼，R：利福平，E：乙胺丁醇，Z：吡嗪酰胺，S：鏈霉素）；復(fù)治病例方案：3A（N）V（M）L2DThE（Z）/18 V（M）L2DTh方案（M：莫西沙星，V：左氧氟沙星，D：力克肺疾，Th：丙硫異煙胺，L：利福噴汀，N：奈替米星，A：丁胺卡那霉素）。合并細(xì)菌感染者根據(jù)痰（血）培養(yǎng)+藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感的抗生素治療。抗真菌治療：根據(jù)真菌種類及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選擇抗真菌藥物，包括：氟康唑、兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈，同時(shí)加強(qiáng)支持和免疫治療。治愈和好轉(zhuǎn)112例（87.5%），無變化7例，3例放棄治療自動(dòng)出院，6例死亡（4.7%）。

3 討論

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群（Mycobacterium tuberculosis complex ，簡稱結(jié)核分枝桿菌或結(jié)核菌）引起的慢性感染性疾病，可累及全身多器官系統(tǒng)，最常見的患病部位是肺臟，占各器官結(jié)核病總數(shù)的80%～90%。真菌是一種具有真正的細(xì)胞核和細(xì)胞器的生物，多數(shù)為條件致病菌，可存在于健康人體，只有在機(jī)體免疫力低下時(shí)，方可大量繁殖而致病。而肺結(jié)核患者多數(shù)免疫功能低下，合并肺部真菌感染較常見。肺結(jié)核易合并真菌感染有如下因素：（1）與其本身系慢性肺部基礎(chǔ)疾病及肺組織正常結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞有關(guān)。本組資料顯示肺結(jié)核并真菌感染以復(fù)治病例為主，占71.9%（92），與高波等[4]報(bào)道相一致，由于病程遷延，肺組織反復(fù)破壞、纖維化，導(dǎo)致肺部病變廣泛，病變范圍在3個(gè)肺野以上者占110例（85.9%），并空洞70例（54.7%），支氣管擴(kuò)張8例（6.3%），肺不張13例（10.2%）。這些病理改變不僅使氣道的凈化作用減退，口咽部的真菌易于下行而侵犯肺組織，同時(shí)由于空洞形成、支氣管擴(kuò)張或堵塞引起肺不張，均可使分泌物引流不暢，給真菌的定植、生長提供了有利環(huán)境[5]。（2）肺結(jié)核以細(xì)胞免疫功能低下為特點(diǎn)。大部分復(fù)治患者病程長，慢性消耗，常導(dǎo)致營養(yǎng)不良，易合并低蛋白血癥，使免疫功能進(jìn)一步下降，本組并低蛋白血癥54例（42.2%），與高平等[6]報(bào)道此為重要因素之一相符。臨床上，肺結(jié)核并存糖尿病多見，本組顯示為27例（21.1%），此種情況下，不僅影響結(jié)核病的控制，還易合并真菌感染[7]。近年來，隨著全球結(jié)核病疫情的回升，老年結(jié)核病也增多，老年患者的免疫力是下降的，因而易并真菌感染，本組60歲以上患者占62例（48.4%），與楊麗梅等[8]報(bào)道相符。另外，本組并風(fēng)濕免疫性疾病11例（8.6%），慢性阻塞性肺病10例（7.8%），支氣管哮喘6例（4.7%），由此長期應(yīng)用激素和/或免疫抑制劑者22例（17.2%），上述諸多因素均導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能下降，易于真菌入侵。（3）由于廣譜抗生素的濫用，導(dǎo)致菌群失調(diào)。目前控制肺結(jié)核的主要手段仍然是化學(xué)療法，治療方案中部分抗結(jié)核藥物如利福霉素類、喹諾酮類、氨基甙類本身即是廣譜抗菌藥物。本組資料顯示全部病例應(yīng)用了三代以上氟喹諾酮128例（100%），氨基甙類52例（40.6%）。此類患者還易合并細(xì)菌感染，本組合并細(xì)菌感染62例（48.4%），其中以銅綠假單孢菌、肺炎克雷伯桿菌等革蘭氏陰性菌為主，與鄧云奇[9]報(bào)道相一致，部分并兩種及以上細(xì)菌混合感染。在病原菌未完全明確的情況下，臨床醫(yī)師對(duì)持續(xù)發(fā)熱、肺部病灶擴(kuò)大、增多者，易僅考慮為合并細(xì)菌感染而聯(lián)用其它種類的廣譜抗生素，忽略了真菌的檢查。本組資料顯示，除利福霉素類、喹諾酮類、氨基甙類外，頭孢菌素類應(yīng)用者達(dá)72例（56.3%），如此長期、廣泛聯(lián)合應(yīng)用廣譜抗生素，易引起菌群失調(diào)，結(jié)果真菌趁虛而入。且一旦同時(shí)并多重細(xì)菌、真菌感染，治療難度加大，死亡率明顯升高，本組6例均系因此導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡，應(yīng)特別引起臨床醫(yī)師重視。

肺結(jié)核合并真菌感染時(shí)，其臨床表現(xiàn)和胸部影像學(xué)上均無特殊性，若無病原學(xué)支持，在診斷和鑒別診斷上存在一定難度。筆者認(rèn)為，在抗結(jié)核治療過程中，如出現(xiàn)以下情況要考慮合并真菌感染：（1）體溫不降，或降至正常后又再次上升者；咳嗽較頻，尤其是咳乳白色黏液痰，痰不易咳出者；反復(fù)咯血、痰中帶血，且不易控制者。（2）痰培養(yǎng)有細(xì)菌生長，按藥敏結(jié)果選用敏感的抗菌素治療，但效果仍不理想者。（3）胸片或胸部CT顯示短期內(nèi)原有病灶惡化和/或出現(xiàn)新的滲出性病變，尤其是與痰檢顯示結(jié)核分枝桿菌轉(zhuǎn)陰相悖者，或有肺部真菌感染相對(duì)特異的改變，如曲菌球的X線表現(xiàn)。（4）對(duì)于合并糖尿病、風(fēng)濕免疫性疾病、低蛋白血癥、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或反復(fù)應(yīng)用抗生素者應(yīng)常規(guī)排查是否并真菌感染，連續(xù)痰真菌涂片及真菌培養(yǎng)至少三次，必要時(shí)做組織病理學(xué)檢查。（5）對(duì)于危重患者排痰困難、肺功能差，難以承受支氣管鏡檢查及穿刺活檢者，只要疑似合并真菌感染，就應(yīng)盡早行診斷性抗真菌治療。

肺結(jié)核合并真菌感染的治療主要是在抗結(jié)核的基礎(chǔ)上應(yīng)用抗真菌藥物。本組資料顯示合并真菌感染的類型以白色念珠菌多見，有64例（50.0%），與張財(cái)富[10]報(bào)道一致。而氟康唑?qū)Π咨钪榫^敏感，且抗菌廣、毒性低、半衰期長、費(fèi)用低，特別是痰液中藥物濃度與血漿相近，因此，仍為治療肺部真菌感染的一線首選藥物。對(duì)個(gè)別耐藥者或某些嚴(yán)重的非念珠菌感染者，根據(jù)藥敏結(jié)果可使用兩性霉素B或費(fèi)用昂貴的伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈等藥抗真菌治療。并發(fā)細(xì)菌感染者則需聯(lián)合使用高效、敏感的抗生素治療，同時(shí)要加強(qiáng)支持治療，糾正低蛋白血癥，提高機(jī)體免疫力也是必要的措施。另外，減少侵襲性操作，去除可能導(dǎo)致感染或利于真菌生長的導(dǎo)管，對(duì)改善患者預(yù)后均非常有益。

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（收稿日期：2013-01-24） （本文編輯：連勝利）