【摘要】 目的：探討羥考酮緩釋片用于癌痛患者止痛滴定的可行性。方法：48例中重度疼痛的阿片未耐受癌癥患者，中位年齡74.5歲，分為A（中度疼痛）、B（重度疼痛7～8分）、C（重度疼痛9～10分）三組，鹽酸羥考酮緩釋片初始劑量分別為10 mg、10 mg、20 mg聯(lián)合短效嗎啡針劑5 mg～10 mg，根據(jù)患者疼痛情況及爆發(fā)痛治療情況于12 h和24 h調(diào)整奧施康定的劑量。評(píng)估24 h滴定完成率（疼痛評(píng)分3分以下）以及1 h、12 h、24 h疼痛明顯緩解率、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量的變化。結(jié)果：24 h評(píng)估時(shí)95.8%的患者完成滴定，疼痛評(píng)分降到3分以下。1 h、12 h、24 h疼痛明顯緩解率分別為66.7%、77.1%和95.8%。預(yù)防治療可顯著降低惡心、嘔吐、便秘不良反應(yīng)。止痛治療后睡眠質(zhì)量明顯改善。結(jié)論：奧施康定用于阿片未耐受中重度癌痛患者滴定，有效、簡便、快速。

【關(guān)鍵詞】 癌痛； 羥考酮； 滴定

晚期癌癥患者疼痛是最常見的癥狀，發(fā)生率約為60%～80%，癌痛治療越來越受到國家重視，2011年衛(wèi)生部在全國范圍內(nèi)開展“癌痛規(guī)范化治療示范病房”創(chuàng)建活動(dòng)，并頒布了《癌癥疼痛診療規(guī)范》。阿片類藥物是中、重度疼痛治療的首選藥物。阿片類止痛藥的療效及安全性存在較大個(gè)體差異，需要逐漸調(diào)整劑量，以獲得最佳用藥劑量，稱為劑量滴定。按照診療規(guī)范，需使用短效嗎啡進(jìn)行滴定，過程復(fù)雜繁瑣，滴定過程疼痛緩解效果不一定好[1]。2011年起筆者所在科室按照衛(wèi)生部要求積極創(chuàng)建“癌痛規(guī)范化治療示范病房”，開展羥考酮緩釋片（奧施康定）對(duì)非阿片耐藥的癌痛患者進(jìn)行劑量滴定的研究，取得較好結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組病例均為阿片未耐受癌痛的癌癥患者，從2011年1月-2012年10月使用鹽酸羥考酮緩釋片進(jìn)行劑量滴定，共48例，其中男23例，女25例，年齡65～87歲，中位年齡74.5歲。腫瘤分布情況：肺癌21例（43.8%）、結(jié)腸癌7例（14.6%）、肝癌3例（6.3%）、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、原發(fā)灶不明的骨轉(zhuǎn)移癌各2例（4.2%）、鼻咽癌、膽囊癌、惡性淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌各1例（2.1%）。根據(jù)患者主訴日常活動(dòng)、情緒、睡眠等病史，對(duì)照數(shù)字評(píng)分表，由患者自行對(duì)疼痛程度進(jìn)行評(píng)分，其中中度疼痛（疼痛評(píng)分4～6）患者14例（29.2%），重度疼痛（疼痛評(píng)分7～8）患者28例（58.3%），重度疼痛（疼痛評(píng)分9～10）患者6例（12.5%）。內(nèi)臟痛37例，神經(jīng)病理性疼痛9例，骨骼肌肉的軀體痛13例。所有患者均沒有腹瀉、腸梗阻、嗜睡等情況。

1.2 滴定方法

1.2.1 初始劑量 A組：疼痛評(píng)分4～6患者，鹽酸羥考酮緩釋片初始劑量10 mg，B組：疼痛評(píng)分7～8，鹽酸羥考酮緩釋片初始劑量10 mg，，C組：疼痛評(píng)分9～10，鹽酸羥考酮緩釋片初始劑量20 mg，皮下注射嗎啡5～10 mg。

1.2.2 劑量滴定 初次劑量后1 h進(jìn)行疼痛評(píng)估和記錄不良反應(yīng)，全組患者疼痛評(píng)分降至輕度者，繼續(xù)觀察至初始服藥12 h再次評(píng)估疼痛，疼痛評(píng)分繼續(xù)維持輕度時(shí)，給予相同初始劑量的羥考酮緩釋片，24 h第三次評(píng)估疼痛。A組患者疼痛評(píng)分未改變，B、C組患者疼痛評(píng)分降至中度，繼續(xù)觀察至初始服藥12 h再次評(píng)估疼痛，疼痛評(píng)分繼續(xù)維持中度時(shí)，給予增加劑量至20～30 mg，24 h第三次評(píng)估。B、C組患者疼痛評(píng)分未改變或增加，給予即釋嗎啡5～10 mg劑量滴定，至初始服藥12 h再次評(píng)估疼痛，計(jì)算滴定劑量并轉(zhuǎn)換為羥考酮?jiǎng)┝考由铣跏紕┝?0～20 mg，作為12 h時(shí)的羥考酮口服劑量，12 h后按上述方法滴定，24 h第三次評(píng)估。

1.2.3 配合用藥 所有患者口服羥考酮緩釋片的同時(shí)，常規(guī)給予胃動(dòng)力藥，例如嗎丁啉或者胃復(fù)安，以及緩瀉劑乳果糖。

1.3 研究方法

1.3.1 疼痛強(qiáng)度的數(shù)字評(píng)分法 將疼痛程度用0～10個(gè)數(shù)字表示，0為無痛，10為劇痛，1～3輕度疼痛，4～6為中度疼痛且睡眠受干擾，7～10為重度疼痛難以入眠。

1.3.2 疼痛緩解率 明顯緩解：疼痛評(píng)分降至0～3分，部分緩解：疼痛評(píng)分降至4～6分，無效：疼痛評(píng)分未變或者增加。主要研究終點(diǎn)：24 h滴定完成率（24 h疼痛明顯緩解率），次要研究終點(diǎn)：1 h疼痛緩解率，12 h疼痛緩解率，24 h疼痛緩解率及不良反應(yīng)。

1.3.3 生活質(zhì)量（QOL）評(píng)估 參考我國1990年制定的腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)分草案，對(duì)患者用藥前后的食欲、精神、睡眠、疲乏、日常生活能力5個(gè)方面評(píng)價(jià)，治療前后各評(píng)定1次，最差1分，最好5分。食欲：幾乎不能進(jìn)食，1分；食量小于正常量的1/2，2分；食量為正常量的1 /2，3分；食量略減，4分；食量正常，5分。精神狀態(tài)：很差，1分；較差，2分；有影響， 但時(shí)好時(shí)壞，3分；尚好，4分；正常，與病前相同，5分。睡眠：難入睡，1分；睡眠很差，2分；睡眠差，3分；睡眠略差，4分；大致正常，5分。疲乏：極度疲乏1分；明顯疲乏無力，2分；經(jīng)常疲乏，3分；有時(shí)輕度疲乏，4分；無疲乏感，5分。日常生活：臥床，1分；能活動(dòng)， 多數(shù)時(shí)間臥床，2分；能活動(dòng)，有時(shí)臥床，3分；正?；顒?dòng)， 但無法工作，4分；正?；顒?dòng)和工作，5分。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 記錄服藥后患者的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 24h滴定完成率及其平均劑量 全組48例患者，24 h后患者羥考酮緩釋片日平均劑量：A組22.9 mg，B組27.2 mg，

C組50.0 mg。24 h評(píng)估時(shí)，95.8%的患者疼痛評(píng)分0～3分，滴定完成率95.8%，其中A組100%，B組96.4%，C組83.3%，見表1。

表1 24 h滴定完成率及其平均劑量

組別平均劑量

（mg）12 h劑量調(diào)整率

例（%）24 h滴定完成率

例（%）

A組（n=14）22.92（14.3）14（100）

B組（n=28）27.210（35.7）27（96.4）

C組（n=6）50.02（33.3）5（83.3）

全組（n=48） 14（29.2）46（95.8）

2.2 疼痛緩解率 全組患者1 h疼痛明顯緩解率66.7%，部分緩解率25.0%，12 h疼痛明顯緩解率77.1%，部分緩解率18.8%，24 h疼痛明顯緩解率95.8%，部分緩解率4.2%，B組與C組各有一例患者一天后疼痛仍在中度疼痛水平以上，見表2。

2.3 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)以消化道癥狀為主， 主要為惡心嘔吐、便秘。惡心7例（14.6%），嘔吐1例（2.1%），便秘5例（10.4%），頭暈5例（10.4%），尿潴留1例（2.1%），未發(fā)現(xiàn)嗜睡和呼吸抑制。

2.4 生活質(zhì)量的變化 對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，與治療前相比，患者的食欲、精神、睡眠、日常生活能力4個(gè)方面均明顯好轉(zhuǎn)，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01﹚，疲乏狀態(tài)改善無差異。見表3。

3 討論

按照2011年衛(wèi)生部頒布《癌癥疼痛診療規(guī)范》[1]，對(duì)于初次使用阿片類藥物止痛的中、重度癌痛患者，推薦初始用藥選擇短效制劑，當(dāng)用藥劑量調(diào)整到理想止痛及安全的劑量水平時(shí)，換用等效劑量的長效阿片類止痛藥。按照該方法滴定得到的鎮(zhèn)痛劑量準(zhǔn)確，缺點(diǎn)是滴定過程繁瑣，所需時(shí)間長，耗費(fèi)的人力大，臨床推廣難度大。因?yàn)槎绦岱劝胨テ谳^短，1次給藥鎮(zhèn)痛作用維持4 h，每次給藥后3～4 h就需要評(píng)估一次，因此很有必要尋找一種簡單有效的滴定方法。

羥考酮緩釋片（奧施康定）是中度到重度疼痛的阿片類止痛藥，國內(nèi)2006年1824例奧施康定治療中至重度癌痛大型臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，奧施康定有效緩解包括內(nèi)臟痛、神經(jīng)病理性疼痛、骨轉(zhuǎn)移、皮膚黏膜痛在內(nèi)的各種性質(zhì)癌痛[2]。該藥物雙相釋放和吸收，38%的羥考酮從緩釋片中快速釋放，1 h內(nèi)快速起效，62%的羥考酮緩慢持續(xù)地釋放，維持12 h鎮(zhèn)痛。研究結(jié)果顯示，91.7%～93.1%的患者在服用奧施康定片后可以在1 h內(nèi)控制疼痛[3]，奧施康定具有起效快、鎮(zhèn)痛效果優(yōu)、持續(xù)鎮(zhèn)痛的特點(diǎn)，因此筆者認(rèn)為奧施康定可能是一個(gè)方便有效的滴定藥物[4]。研究表明，75.1%的患者奧施康定日平均劑量≤40 mg[2]，本研究疼痛評(píng)分4～8分患者初始劑量給予10 mg，對(duì)于疼痛評(píng)分9～10分的極重度疼痛，患者處于極痛苦狀態(tài)，而且絕大多數(shù)患者并非一出現(xiàn)疼痛，就立即就醫(yī)，疼痛已持續(xù)一段時(shí)間，這時(shí)應(yīng)該在患者就醫(yī)時(shí)盡快止痛，皮下注射嗎啡是比較好的方法，同時(shí)給予初始劑量20 mg的奧施康定，隨后1 h、12 h、24 h各評(píng)估一次，期間按爆發(fā)痛處理。結(jié)果顯示，全組患者1 h疼痛緩解率91.7%，其中32例（66.7%）的中重度疼痛患者初次給藥1 h內(nèi)疼痛降到3分以下，25%的重度疼痛患者降到4～6分，也就是說66.7%的患者在1 h就能滴定完成，24 h評(píng)估時(shí)全組所有患者疼痛都得到緩解，其中95.8%的中重度疼痛患者疼痛降到3分以下，完成了滴定，只有2例（4.2%）未能達(dá)到3分以下，B、C組各1例，這時(shí)A組、B組、C組平均維持劑量分別為22.9 mg、27.2 mg和50.0 mg。本研究患者初次給藥12 h評(píng)估時(shí)，29.2%的患者需要在12 h再次評(píng)估時(shí)給予劑量調(diào)整，其中疼痛評(píng)分7～8分的B組患者調(diào)整率最高，達(dá)到35.7%，說明疼痛評(píng)分7～8分的重度疼痛患者中相當(dāng)一部分患者初始劑量10 mg是不夠的，在12 h評(píng)估增加劑量后，24 h評(píng)估時(shí)有96.4%的患者疼痛評(píng)分在3分以下，完成了滴定。奧施康定62%的羥考酮緩慢持續(xù)地釋放，維持12 h鎮(zhèn)痛，減少了中間滴定的次數(shù)，并且達(dá)到較好的止痛效果，經(jīng)過中間12 h的評(píng)估和劑量調(diào)整，絕大部分患者在24 h內(nèi)完成滴定，達(dá)到維持劑量。對(duì)于老年患者建議仍從小劑量開始[5]。不良反應(yīng)方面，文獻(xiàn)報(bào)道，惡心嘔吐、便秘是奧施康定最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率分別達(dá)40.0%和53.0%[6-7]，筆者預(yù)防使用了胃腸動(dòng)力藥和緩瀉藥，使惡心、嘔吐、便秘的發(fā)生率大大下降，該平均劑量下未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[8]。止痛治療后患者的生活質(zhì)量有不同程度的改善，特別是睡眠。本研究病例數(shù)較少，結(jié)果提示，與短效嗎啡滴定相比，奧施康定用于阿片未耐受癌痛患者滴定，能達(dá)到滴定效果，而且簡便、快速。值得與短效嗎啡比較，開展大規(guī)模、多中心的臨床研究，以提供多途徑阿片類藥物的滴定方法[9]。

參考文獻(xiàn)

[1]趙春玉.嗎啡控釋片聯(lián)合甘露聚糖肽注射液治療晚期癌痛的療效觀察[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2011，1（6）：61.

[2] 中華人民共和國衛(wèi)生部.癌癥疼痛診療規(guī)范（2011年版）[S].2011：9-10.

[3] Shiying YU.Postmarketing surveillance study of oxycontin tablets for relieving moderate to severe cancer pain[J].Oncology，2008，74（1）：46-51.

[4] Pan D H，Zhang Z，Zhang Y，et al.Efficacy and tolerability of oxycodone hydrochloride controlled-release tablets in moderate to severe cancer pain[J].Clin Drug Invest，2007，27（4）：259-267.

[5] Ordonez G A，Gonzalez B M，Espinosa A E，et al.Oxycodone：a pharmacological and clinical review[J].Clin Transl Oncol，2007，9（5）：298-307.

[6] Pergolizzi J，Bger RH，Budd K，et al.Opioids and the management of chronic severe pain in the elderly：consensus statement of an international expert panel with focus on the six clinically most often used world health organization step Ⅲ opioids （Buprenorphine，F(xiàn)entanyl，Hydromorphone，Methadone，Morphine，Oxycodone）[J].Pain Practice，2008，8（4）：287-313.

[7] Caraceni A，Hanks G，Kaasa S，et al.Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain：evidence-based recommendations from the EAPC[J].Lancet Oncol，2012，13（2）：e58-e68.

[8] Anastassopoulos K P，Chow W，Ackerman S J，et al.Oxycodone-related side effects：impact on degree of bother，adherence，pain relief，satisfaction，and quality of life[J].J Opioid Manag，2011，7（3）：203-215.

[9] Ishihara M，Ikesue H，Matsunaga H，et al.A multi-institutional study analyzing effect of prophylactic medication for prevention of opioid-induced gastrointestinal dysfunction[J].Clin J Pain，2012，28（5）：373-81.

（收稿日期：2013-01-23） （本文編輯：連勝利）