【關(guān)鍵詞】NSE；OSAHS；低氧血癥；睡眠結(jié)構(gòu)紊亂；記憶力；認(rèn)知

【中圖分類號(hào)】 R338.63【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1004-4949（2013）11-03-03

成人阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 （obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）： 是指睡眠時(shí)上氣道塌陷阻塞引起的呼吸暫停和通氣不足，（具體是指成人7小時(shí)的夜間睡眠時(shí)間內(nèi)，至少有30次呼吸暫停，每次呼吸暫停的時(shí)間至少10S以上，或呼吸暫停低通氣指數(shù)AHI>5），通常伴有打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、頻繁發(fā)生血氧飽和度下降、白天嗜睡、注意力不集中等[1]，是嚴(yán)重影響各重要臟器功能的危險(xiǎn)因素，并可引發(fā)一系列神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

目前，OSAHS發(fā)病存在性別差異，男性患病比例高于女性[2]，在歐美國(guó)家中年人群的患病率是15%-35%[3]；在亞洲，患病率大約為4%[4]，其與年齡及體重呈正相關(guān)性。研究表明，OSAHS與多種疾病相關(guān)，是高血壓和心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-6]。OSAHS患者存在不同程度的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，睡眠剝奪以及微覺醒次數(shù)增多。這種病理的睡眠結(jié)構(gòu)特點(diǎn)正是患者日間嗜睡的重要原因之一[7]，并且長(zhǎng)期可導(dǎo)致患者心理甚至認(rèn)知功能障礙[8]。目前大部分學(xué)者認(rèn)為睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和夜間低氧血癥是導(dǎo)致OSAHS患者認(rèn)知障礙的主要原因。而認(rèn)知功能障礙，在臨床上以記憶力減退表現(xiàn)尤為顯著。20世紀(jì)90年代后期開始，國(guó)內(nèi)外認(rèn)識(shí)到血清NSE升高對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)損害具有高度特異性。NSE高濃度地存在于神經(jīng)元細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)，可特異地反映神經(jīng)元受損的狀況，被認(rèn)為是腦組織損傷最敏感的指標(biāo)，并且可能系智能因子，參與人的認(rèn)知活動(dòng)[9]。大量證據(jù)顯示，OSAHS、睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂及低氧血癥、NSE、認(rèn)知與記憶力可能存在相關(guān)性，但它們之間的關(guān)系尚不完全清楚，現(xiàn)作一簡(jiǎn)單綜述。

1 NSE的理化性質(zhì)

1.1 NSE是烯醇化酶基因超家族成員之一，是糖酵解的重要酶，主要參與糖酵解，可催化2-磷酸甘油裂解生成磷酸烯醇式丙酮酸和水，對(duì)體內(nèi)糖代謝和ATP的產(chǎn)生具有重要作用。

1.2 NSE是神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白質(zhì)，占腦內(nèi)全部可溶性蛋白的1.5%，由αα、αγ、γγ三種二聚體組成同工酶，其中γγ主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的胞漿中，故稱為神經(jīng)特異性烯醇化酶，其正常值（<12.5u/l）。

1.3其分子量為80Kd，等電點(diǎn)為PH4.7，理化性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定。

1.4主要存在于腦、脊髓、周圍神經(jīng)節(jié)，此外在血小板、紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞中含有微量的NSE。 在低氧及一定濃度范圍內(nèi)NSE對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用，NSE可促進(jìn)多種神經(jīng)細(xì)胞的存活，是一個(gè)廣譜的神經(jīng)系統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)因子。

1.5在神經(jīng)元損害的標(biāo)志酶中NSE與醛縮酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶不同，它不與細(xì)胞內(nèi)的激動(dòng)蛋白結(jié)合，因而從缺血的細(xì)胞中最易釋放，且首先進(jìn)入腦脊液中，再通過破壞的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)。

2OSAHS與認(rèn)知功能

近年來，國(guó)內(nèi)外調(diào)查顯示，認(rèn)知功能障礙是OSAHS的常見并發(fā)癥。所以O(shè)SAHS引起認(rèn)知功能損害，也越來越受到重視。

2.1 OSAHS認(rèn)知障礙的一般表現(xiàn) 認(rèn)知功能是人類高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)化的重要組成部分，包括定向、注意、集中、警覺、記憶、學(xué)習(xí)、計(jì)算、語言、理解、判斷、邏輯推理、行為及執(zhí)行等多個(gè)方面。Findley L.J.等[10]指出OSAHS可引起多種認(rèn)知損害，主要表現(xiàn)在記憶、注意、判斷、警覺等方面，記憶力損害主要以短期記憶為主，長(zhǎng)期記憶無明顯變化。Sateia M.J.等[11]研究認(rèn)為，OSAHS患者出現(xiàn)智力減退、警覺、集中、長(zhǎng)期記憶力及執(zhí)行能力下降等認(rèn)知減退，其中智力、執(zhí)行能力減退與低氧密切相關(guān)，警覺、敏捷性變化、記憶力變化與白天嗜睡有關(guān)。Beebe等[12]回顧了2001的資料并采用Meta分析后指出，OSAHS主要表現(xiàn)為警覺、執(zhí)行功能和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)方面的認(rèn)知障礙，而智能、語言障礙則屬于相對(duì)處于次要地位。

OSAHS導(dǎo)致認(rèn)知功能認(rèn)知損害的可能機(jī)制①低氧血癥，夜間頻繁的呼吸暫停事件導(dǎo)致嚴(yán)重的低氧血癥和高碳酸血癥是腦損傷的啟動(dòng)因子[13]。②睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。主要表現(xiàn)為慢波睡眠和REM期睡眠的剝奪，OSAHS患者的慢波和REM期睡眠剝奪可以導(dǎo)致認(rèn)知障礙[14]。③腦損傷。研究表明前額皮層對(duì)睡眠剝奪和低氧血癥尤其敏感且額葉皮層與執(zhí)行功能有關(guān)[13]。④腦血流動(dòng)力學(xué)異常[15-16]，OSAHS患者存在著明顯腦血流變慢、腦血管功能結(jié)構(gòu)改變，當(dāng)SaO2下降到40%-70%時(shí)可刺激血管收縮，且低氧刺激引起的紅細(xì)胞增多，使血液粘稠，流動(dòng)緩慢，加重人腦的缺氧。

2.2 OSAHS與睡眠結(jié)構(gòu)紊亂

2.2.1微覺醒次數(shù)增多：對(duì)OSAHS患者來說是一把雙刃劍，有力方面在于它使完全閉塞或部分狹窄的上氣道重新開放，恢復(fù)通氣；不利方面是它不斷打斷睡眠的生理進(jìn)程，導(dǎo)致睡眠片段化。有實(shí)驗(yàn)表明每分鐘一次的睡眠片段次日白天的作業(yè)能力及警覺度受損程度與完全睡眠剝奪一樣[17]。

2.2.2淺睡眠減少，深睡眠增加：OSAHS患者中存在睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂，包括：淺睡眠（NREM1+2期）增加，深睡眠（NREM3+4期）減少[18-19]，這種睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂是深睡眠不足、睡眠片段化、并由此產(chǎn)生一系列精神、神經(jīng)、內(nèi)分泌和心血管系統(tǒng)的變化。

2.2.3 REM睡眠剝奪：OSAHS患者有明顯REM睡眠剝奪現(xiàn)象，而且因患者有OSAHS的原因，REM睡眠每夜都有剝奪，不能像正常人那樣當(dāng)REM睡眠剝奪后會(huì)在以后睡眠中得到補(bǔ)充。一些OSAHS患者僅在REM期出現(xiàn)呼吸紊亂，持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的呼吸紊亂及最低的減血氧也常發(fā)生在REM期[20]。剝奪REM期睡眠患者會(huì)出現(xiàn)焦慮、易激惹、情緒敵對(duì)、注意力渙散、記憶障礙等癥狀[21]，重度OSAHS患者的許多白天癥狀可能與REM期睡眠減少，甚至被剝奪有關(guān)。

2.3 OSAHS與低氧血癥

2.3.1長(zhǎng)期的慢性間歇性低氧使OSAHS患者的認(rèn)知功能下降，在McCoy等[22]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了此種觀點(diǎn)。反復(fù)的低氧血癥使人體缺氧，導(dǎo)致多個(gè)器官受到損害，特別是氧需求量較大的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一些大腦區(qū)域如海馬、小腦等，對(duì)缺氧更為敏感。慢性間歇性低氧與行為損傷、氧化及炎癥反應(yīng)有關(guān)，并可引起海馬、皮質(zhì)等部位的神經(jīng)元發(fā)生細(xì)胞凋亡。在Li等[23]的研究中 觀察到，海馬CA1區(qū)的細(xì)胞凋亡。在Gozal等[24]的實(shí)驗(yàn)中，在出現(xiàn)記憶損傷之前，海馬CA1區(qū)的細(xì)胞凋亡的間歇性低氧的第1-2天即可發(fā)現(xiàn)，只提示神經(jīng)元的生理功能在有明確的細(xì)胞凋亡之前已經(jīng)受累，在已經(jīng)成熟的神經(jīng)系統(tǒng)，慢性間歇性低氧通過改變鈉離子通道和離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，來影響它的興奮性和成熟過程。在成年老鼠中，慢性間歇性低氧減小細(xì)胞膜的輸入電阻和海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的興奮性[25]。Beebe等[26]提出，低氧血癥和睡眠紊亂可以損傷神經(jīng)元，引起前額皮質(zhì)失調(diào)，進(jìn)而令執(zhí)行能力下降。

2.3.2低氧對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)特別是對(duì)海馬的損害是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的重要因素，尤其是記憶功能障礙的重要原因。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Gozal等[27]利用慢性反復(fù)缺氧的大鼠模型（EHYP模型）進(jìn)行水迷宮實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)EHYP模型在水迷宮找到水下平臺(tái)所需的時(shí)間和路徑延長(zhǎng)，而利用免疫組織化學(xué)技術(shù)在海馬CA1區(qū)和皮質(zhì)CX標(biāo)記到的凋亡細(xì)胞數(shù)目增加，而海馬CA3區(qū)沒有相應(yīng)的變化。以上結(jié)果說明慢性反復(fù)缺氧主要損害學(xué)習(xí)、記憶功能，影響空間結(jié)構(gòu)的認(rèn)知能力，但不影響感覺運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。神經(jīng)影像學(xué)的觀察也證實(shí)了OSAHS患者海馬萎縮，而且發(fā)現(xiàn)海馬的體積與記憶功能的改變存在線性正相關(guān)[28]。進(jìn)一步利用磁共振頻譜分析技術(shù)（MRS）觀察OSAHS患者海馬區(qū)的代謝變化，發(fā)現(xiàn)為反復(fù)低血氧過程中海馬的肌酸代謝水平增加[29]，這種改變與缺血預(yù)（ischemic preconditioning）相似，提示海馬對(duì)低氧敏感性較高，在OSAHS患者中容易受累。

3 NSE與認(rèn)知、記憶力

3.1 NSE與認(rèn)知功能障礙有密切的關(guān)系，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血管性癡呆患者腦脊液中NSE水平是病情嚴(yán)重程度的靈敏指標(biāo)，認(rèn)為NSE不但可作為反映腦損傷嚴(yán)重程度的靈敏指標(biāo)，同時(shí)也可能作為智能因子參與認(rèn)知活動(dòng)[9]。

3.2癡呆急性發(fā)作期患者和心肺分流手術(shù)患者術(shù)后存在認(rèn)知障礙，血清NSE水平明顯升高[30-31]，這些研究表明了NSE可能與認(rèn)知損傷有關(guān)。

3.3研究表明：重度OSAHS患者血清NSE水平較正常對(duì)照組升高，且與記憶商呈顯著負(fù)相關(guān)，表明了血清NSE水平的升高可能是OSAHS患者出現(xiàn)腦損害，這是導(dǎo)致記憶力減退的機(jī)制之一。

3.4Chaves等[32]發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者血清NSE水平和患者大腦萎縮的水平呈正相關(guān)，NSE水平越高，大腦萎縮越明顯。5.Grubb等[33]甚至發(fā)現(xiàn)心臟驟?；颊咂溲錘SE越高，出現(xiàn)認(rèn)知障礙的可能性越大。6.此外，張寶剛等[34]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平與腦卒中患者認(rèn)知障礙有密切聯(lián)系，可用于判斷患者病情嚴(yán)重程度，并可用于卒中后認(rèn)知障礙患者的早期診斷、早期干預(yù)。

4結(jié)語

綜上所述，OSAHS患者可能因夜間低氧血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂導(dǎo)致腦損傷，進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知障礙，而以記憶力減退表現(xiàn)尤為顯著。且各種腦損傷患者血清中NSE明顯增高。更有研究已經(jīng)證實(shí)OSAHS患者血清中NSE水平較非OSAHS明顯身高。進(jìn)一步明確OSAHS認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制，對(duì)診斷和預(yù)防OSAHS，減輕OSAHS患者的認(rèn)知功能障礙都具有非常重要的意義。

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