目前國(guó)內(nèi)患腫瘤的人數(shù)逐年增長(zhǎng)，每年新增各種腫瘤患者約有數(shù)百萬(wàn)人，而化療是惡性血液病和惡性腫瘤綜合治療的重要手段，通常80%—90%的化療患者會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞降低、20%—30%的患者會(huì)出現(xiàn)明顯的血小板減少的情況[1]。隨著粒/粒巨集落刺激因子的應(yīng)用，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降得到了有效治療。而血小板減少卻難以有效緩解。因此，化療誘導(dǎo)的血小板減少癥（chemotherapy-induced thrombocytopenia， CIT）成為近年來(lái)限制腫瘤化療的重要原因之一?，F(xiàn)對(duì)近年來(lái)CIT的中西治療研究進(jìn)展綜述如下。

1CIT的機(jī)制

健康成人在靜息狀態(tài)下機(jī)體每天必須消耗約（5—7）×109/L的外周血血小板，用于不斷修復(fù)人體龐大的血管內(nèi)皮，從而保持血管內(nèi)皮的完整性，避免血液流出血管外。血小板在外周血中的壽命僅為7—10 d，是一種壽命短且消耗快的血液細(xì)胞。所消耗的血小板被骨髓不斷新生的血小板替代?？ㄣK、吉西他濱、紫杉醇等大多數(shù)常用化療藥物及放療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)增生、分化功能的多功能造血干細(xì)胞和原始巨核細(xì)胞也無(wú)選擇性地殺傷，對(duì)巨核細(xì)胞生產(chǎn)血小板也產(chǎn)生明顯的抑制作用。隨著化療藥物劑量的增加，從而導(dǎo)致骨髓血小板生成顯著減少甚至停止。研究表明，明顯的CIT通常出現(xiàn)在化療開始后1周，10 d左右外周血血小板計(jì)數(shù)（Plt）即可達(dá)到最低點(diǎn)，2—3周后才又逐漸回升[2]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾為后天之本，又主統(tǒng)血，若脾虛則氣血生化無(wú)源，腎為先天之本，主骨生髓藏精，血為精所化，若腎虛則髓不得滿，血不能化。脾腎在氣血化生方面有重要作用。化療藥物為攻伐之品，具熱毒之性，可耗氣傷陰、損傷臟腑功能，尤其脾、腎、肝等臟腑功能，使先后天之源枯竭而出現(xiàn)氣血損傷、肝腎虧損、脾胃虛弱等證候?；熀蠡颊吖撬枰种瞥霈F(xiàn)血小板下降等現(xiàn)象時(shí)，往往伴有神疲乏力、頭暈、四肢酸軟、納呆等癥狀，嚴(yán)重者可伴有皮下出血點(diǎn)，甚至重要臟器出血。因此本癥屬中醫(yī)“虛勞”、“血證”范疇，辨證多屬脾腎兩虛、氣血不足 [3-6]。

2CIT的診斷

通常Plt<100×109/L即可診斷為血小板減少癥。在患者一般情況和血小板功能均良好的狀況下，Plt<100×109/L時(shí)，患者不能耐受各種精細(xì)部位（如眼科）手術(shù)、重要臟器（如顱腦）手術(shù)以及各種大手術(shù)；Plt<50×109/L時(shí)，患者可能存在皮膚、粘膜自發(fā)出血的危險(xiǎn)性，不能耐受嚴(yán)重便秘、用力、劇烈運(yùn)動(dòng)以及各種手術(shù)和有創(chuàng)檢查；當(dāng)Plt<10×109/L甚或<20×109/L時(shí)，患者除不能耐受上述各種情況外，還可能發(fā)生自發(fā)性大出血，尤其是顱內(nèi)出血、內(nèi)臟大出血等致命性出血[7-8]。

3CIT的中西醫(yī)防治方法及藥理分析

3.1 CIT的西醫(yī)防治

（1） 應(yīng)用血小板生成素

（1.1） 第1代血小板生成素 主要包括重組人血小板生成素（ rhTPO）和PEG化重組人巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子（PEG-rHuMGDF），國(guó)產(chǎn)rhTPO近來(lái)也已進(jìn)入臨床應(yīng)用。與對(duì)照組相比， rhTPO和PEG-rHuMGDF可升高患者外周血Plt>20×109/L，有效地減少患者血小板臨床用量，但TPO起效時(shí)間較慢，需要連續(xù)注射>1周才開始產(chǎn)生療效。此外，第1代血小板生成素系列的安全性備受關(guān)注，TPO長(zhǎng)期或大劑量應(yīng)用可能存在潛在的促腫瘤生長(zhǎng)等毒副作用以及產(chǎn)生抗-TPO（由交叉抗原引起）的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

（1.2） 第2代血小板生成素 其最大限度地減少了自身抗原性并在分子結(jié)構(gòu)和生化特性方面模擬TPO，療效較好，同時(shí)投藥方式和服用安全性顯著改善[10]。雖然有AMG531、El-trombopag、Fab59、Peg-TPOmp、AKR-501、VB22B、MA01G4-G344、LGB4665等7種第2代產(chǎn)品面世，但當(dāng)前僅有AMG531和eltrombopag 2種產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床研究，應(yīng)用于原發(fā)性血小板減少性紫癜（ ITP）治療，升高血小板效果更加明顯。AMG531的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究表明，80% ITP患者在患者自身原有基礎(chǔ)上外周血Plt可增加至少20×109/L，療效顯著，并且未見嚴(yán)重副作用發(fā)生，未產(chǎn)生抗-TPO[10]。EltrombopagⅡ期和Ⅲ期臨床研究表明，81%慢性ITP患者Plt可提高至>50×109/L[10]。第2代血小板生成素有待更大范圍的臨床研究，尤其是在預(yù)防或減輕惡性腫瘤患者CIT的預(yù)防治療。

（2） 應(yīng)用重組人白細(xì)胞介素-11（rhIL-11） rhIL-11已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，臨床上用于預(yù)防非血液系統(tǒng)惡性腫瘤重度CIT，減少重度CIT的發(fā)生率，減少血小板成分輸血的次數(shù)[11—13]。rhIL-11 （25—50）μg·kg-1·d-1連續(xù)注射1周的患者與對(duì)照組比較：①可以顯著減少重度CIT的發(fā)生率，CIT持續(xù)時(shí)間平均縮短5 d；②血小板制劑的用量下降26%；③回升血小板作用維持時(shí)間較長(zhǎng)；④未見嚴(yán)重的副作用發(fā)生。

（3） 升血小板藥物相關(guān)藥理分析

rhTPO是我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥，系采用重組DNA技術(shù)經(jīng)提純而制成的全長(zhǎng)糖基化人TPO重組蛋白，可使低谷期的血小板計(jì)數(shù)平均值升高，縮短處于低值時(shí)間，提升骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率[14]。

AMG 531是另一種TMP類血小板生長(zhǎng)因子，由2個(gè)人IgG1κ-HC恒定區(qū)（一段Fc片斷）通過二硫鍵結(jié)合，每個(gè)Fc片斷上再通過多聚甘氨酸結(jié)合2個(gè)相同的TMP序列。該肽序列也是通過肽庫(kù)篩選得到的與人TPO完全不同源的序列，且擁有一個(gè)可結(jié)合并激活人TPO受體的3級(jí)結(jié)構(gòu)。其中Fc片段有效延長(zhǎng)了該分子在循環(huán)中的半衰期。在體外AMG 531可與rhTPO競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合人TPO受體，使TPO依賴細(xì)胞株內(nèi)JAK2和STAT5磷酸化，促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖和成熟。在恒河猴的研究中，AMG 531具有劑量依賴性的升血小板作用，且未見血小板減少個(gè)例發(fā)生，也沒有形成抗TPO抗體[15]。Eltrombopag是1種口服型小分子，已證實(shí)其在體外和體內(nèi)均有促巨核細(xì)胞生成的作用，并且同樣是通過與TPO受體結(jié)合發(fā)生作用[10]。

rh-IL11是一種應(yīng)用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的促血小板生長(zhǎng)因子，可直接刺激造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的成熟分化，增加體內(nèi)血小板生成，從而提高外周血血小板計(jì)數(shù)，而并不引起血小板功能的改變。體外研究表明，白介素-11可作用于從多能造血干細(xì)胞到各系定向造血干細(xì)胞以及幼稚細(xì)胞的不同分化階段，尤其是巨核細(xì)胞系，可促進(jìn)早期巨核細(xì)胞成熟。另有研究表明，人重組白細(xì)胞介素-11可明顯促進(jìn)人骨髓CFU-Meg細(xì)胞的集落數(shù)，使PLT明顯增加[16]。

3.2 CIT的中醫(yī)防治

（1）中醫(yī)辨證治療

（1.1）健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)血 奚蕾等[17]應(yīng)用益髓方（生龜板、黨參、白術(shù)、黃芪、雞血藤、枸杞子、黃精、菟絲子、紫珠草、仙鶴草、花生衣、大棗）顯著升高化療后血小板最低值和化療第21天血小板值，升高幅度分別達(dá)58.6%和85.2%（P<0.001），同時(shí)縮短血小板減少的持續(xù)時(shí)間。張蓓等[18]應(yīng)用升板方（黨參、白術(shù)、云苓、生黃芪、雞血藤、骨碎補(bǔ)、阿膠、藕節(jié)、紫珠草、花生衣等）有效提升化療后下降的血小板水平。王剛等[19]、陳新軍[20]應(yīng)用健脾益腎方升血小板均取得陽(yáng)性結(jié)果。蘇春芝等[21]培土固本生血湯有效緩解肝癌介入術(shù)后引起的血小板減少。

（2.2）健脾益氣養(yǎng)血 李海等[22]以健脾益氣養(yǎng)血中藥增加化療患者的外周血小板數(shù)量。付文勝[23]用四君子湯加味（加黃芪、雞血藤）預(yù)防和治療化療所致血小板減少。

（2.3） 健脾和胃、清熱化痰 朱海洪等[24]以健脾和胃、清熱化痰的溫膽合劑（溫膽湯加西洋參、黃連）治療腫瘤化療患者，結(jié)果服用溫膽合劑組白細(xì)胞及血小板均明顯高于對(duì)照組。袁虎等[25]認(rèn)為用扶正培本方（仙鶴草、雞血藤、黃芪、當(dāng)歸、生地、黨參、白花蛇舌草、白術(shù)、茯苓、枸杞子、麥冬）加減治療腫瘤放化療后血小板減少患者100例結(jié)果總有效率為97%。

（2） 中成藥的應(yīng)用

潘明等[26]、殷鐵軍等[27]證明復(fù)方皂礬丸對(duì)防治惡性腫瘤化療所致血小板減少療效確切而且顯著。洪錦財(cái)[28]認(rèn)為地榆升白片升血小板作用顯著。董靈等[29]認(rèn)為活力蘇口服液（主要由制何首烏、淫羊藿、黃精、枸杞子、黃芪、丹參等組成）能使化療后血小板降低幅度低、回升快，同時(shí)患者食欲、睡眠、精神狀態(tài)均優(yōu)于對(duì)照組。

（3）方劑分析

有資料顯示[30]中藥方劑治療CIT有效率為58.6%～97.0%，主要分布在70%～93%之間，大多數(shù)都達(dá)到了對(duì)照組治療有效率的2倍。總結(jié)各方劑發(fā)現(xiàn)，最常用藥有14種，依次是：黃芪、雞血藤、大棗（包括棗仁）、太子參等參類、白術(shù)、枸杞子、茯苓（包括朱苓、云苓）、炙甘草、當(dāng)歸、阿膠（包括鹿角膠、龜甲膠）、仙鶴草、女貞子、生地黃、菟絲子。其中黃芪、雞血藤、阿膠三味藥單獨(dú)使用亦有顯著療效。黃芪[31]的化學(xué)成分包括甙類、多糖、氨基酸和微量元素，具有骨髓保護(hù)作用，并能增強(qiáng)骨髓造血功能，促進(jìn)巨核細(xì)胞生產(chǎn)血小板更為穩(wěn)定，同時(shí)可改善血液高凝狀態(tài)，抑制血小板的誘聚，從而抑制瘤栓的形成。雞血藤[32]不僅治療化療后血小板減少，而且對(duì)白細(xì)胞減少有效，同時(shí)可治療銀屑病。阿膠[33]可能作用于自全能干細(xì)胞（LHSC）至各系祖細(xì)胞的整個(gè)增殖發(fā)育過程，對(duì)巨核祖細(xì)胞的增殖及血小板的生成有明顯促進(jìn)作用?；ㄉt衣[34]具有刺激骨髓升高血小板的作用，同時(shí)可以抑制纖維蛋白的溶解，加強(qiáng)毛細(xì)血管的收縮功能從而治療血小板減少。

3.3 CIT的輸血治療：

長(zhǎng)期以來(lái)，化療后患者預(yù)防性血小板輸注的指征以患者外周血Plt<20×109/L且已成為國(guó)際慣例。最近有多篇臨床研究報(bào)道了惡性血液病CIT患者中，與采用外周血Plt<20×109/L時(shí)的輸血指征比較，以Plt<10×109/L時(shí)為血小板輸注指征能顯著減少血小板輸注的總體需求，降低人（次）均費(fèi)用，同時(shí)并不增加患者出血的危險(xiǎn)性[35-37]。

4CIT患者的健康教育

4.1 心理疏導(dǎo)：

心理學(xué)研究認(rèn)為，癌癥患者很多方面的需要都沒有得到很好的滿足，其中心理領(lǐng)域最多[38]。腫瘤患者心理本已脆弱，化療后血小板減少，有出血的可能，恐懼心理更加嚴(yán)重，在治療過程中應(yīng)始終與患者保持良好的溝通和交流，建立良好的護(hù)患關(guān)系，消除患者焦慮恐懼情緒，加強(qiáng)其戰(zhàn)勝疾病的信心。

4.2 飲食及日常行為指導(dǎo)：避免生冷質(zhì)硬不潔飲食，以免引起消化道出血、感染，注意休息，活動(dòng)時(shí)動(dòng)作幅度要輕柔，避免劇烈運(yùn)動(dòng)，防止拉傷、扭傷引起出血。及時(shí)發(fā)現(xiàn)皮膚出現(xiàn)紫點(diǎn)、紫斑、瘀血或嘔血黑便等出血現(xiàn)象。

4.3 應(yīng)用藥物指導(dǎo)：向患者詳細(xì)介紹升血小板藥物的藥效、用法、副作用、應(yīng)用方法等。

5有關(guān)療程及療效標(biāo)準(zhǔn)

大多數(shù)的化療藥物對(duì)骨髓有不同程度的抑制作用，而骨髓各種造血細(xì)胞經(jīng)化療后細(xì)胞數(shù)減少的機(jī)會(huì)決定于其生命周期的長(zhǎng)短，血小板的半衰期較短，為5～7 d，因此容易發(fā)生減少。根據(jù)血小板半衰期及臨床實(shí)際情況，各家研究的療程在1～3周，多為2周。但由于中藥多為補(bǔ)益藥，也可以服用較長(zhǎng)時(shí)間。

目前防治化療所致的血小板減少癥尚無(wú)統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，各地研究大都自擬療效標(biāo)準(zhǔn)，差異較大，應(yīng)盡早制定統(tǒng)一規(guī)范的療效標(biāo)準(zhǔn)。西藥升血小板的藥物機(jī)理已基本明確，但中藥還需進(jìn)一步探討其對(duì)血小板參數(shù)及相關(guān)細(xì)胞因子的影響，明確機(jī)制。目前常用標(biāo)準(zhǔn)為：1周內(nèi)血小板升至100×109/L以上為顯效；2周內(nèi)血小板升至100×109/L，或血小板已回升到2倍或以上但仍未至100×109/L為有效；達(dá)不到顯效及有效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效。

6結(jié)束語(yǔ)

對(duì)化療引起的血小板減少癥，現(xiàn)階段尚無(wú)理想的治療方法。因輸注血小板受血源缺乏及費(fèi)用高等因素限制，目前一般只用于預(yù)防重要臟器出血等緊急情況，而血小板生成素及白介素-11因其價(jià)格相對(duì)低廉且療效肯定在臨床上得到愈來(lái)愈多推廣。中醫(yī)藥治療因價(jià)格低廉且對(duì)防治化療后血小板減少癥有一定療效，并有助于提高患者的生活質(zhì)量，且無(wú)毒副作用，目前在臨床亦在廣泛應(yīng)用。但因各家各有理論，且機(jī)制且不完全明確，無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，況且中藥發(fā)揮作用相對(duì)較慢，適合于預(yù)防為主，可以與西藥同時(shí)使用以提高療效。

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