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        胃癌組織Stathmin表達及其與血管生成關系

        2013-12-23 05:34:33,,,
        精準醫(yī)學雜志 2013年2期
        關鍵詞:微血管陽性細胞內皮細胞

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        (1 青島大學醫(yī)學院附屬青島市市立醫(yī)院病理科,山東 青島 266071; 2 青島市黃島區(qū)中醫(yī)醫(yī)院病理科)

        胃癌是消化道最常見的惡性腫瘤,在我國胃癌占所有惡性腫瘤死亡率的第一位[1]。目前隨著診療水平的不斷改善,早期胃癌病人的生存率大幅度提高,但是晚期胃癌病人的預后仍然較差。胃癌的浸潤、轉移是造成胃癌病人死亡的主要原因,因此了解胃癌發(fā)生發(fā)展機制是預防和治療的關鍵。微管不穩(wěn)定蛋白(Stathmin)是一種高度保守的細胞內可溶性磷酸蛋白質,在細胞周期的不同階段通過磷酸化和去磷酸化作用來調節(jié)細胞微管系統(tǒng)的動力學平衡,控制細胞周期,改變細胞的增殖、分化等生物學行為[2]。Stathmin的表達在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展及腫瘤細胞對化療藥物的敏感性上具有重要作用。Endoglin(CD105)是新生血管內皮的重要標記物。本實驗應用免疫組織化學方法檢測胃癌組織Stathmin和CD105的表達,探討其與胃癌臨床病理特征之間的關系,并進一步研究Stathmin的表達與微血管生成的關系。

        1 材料與方法

        1.1 材料來源

        2012年1月—2012年7月,我院接受根治性胃癌手術切除并經病理證實為腺癌的病人120例,收集其胃癌組織及癌旁組織標本(與癌組織距離>5 cm),所有病例術前均未接受放療和化療。另外,收集30例非腫瘤胃黏膜組織作為對照組。

        1.2 方法

        所有標本均經過40 g/L的中性甲醛固定、石蠟包埋及常規(guī)連續(xù)切片。然后切片常規(guī)脫蠟,高溫高壓下熱抗原修復,嚴格按照免疫組織化學 SP試劑盒說明書的操作步驟檢測Stathmin和CD105的表達,采用CD105標記胃癌組織微血管并檢測微血管密度(MVD)值。以原位肺腺癌及淋巴結組織作為Stathmin和CD105的陽性對照,以同種動物非免疫血清代替一抗作為陰性對照。鼠抗人CD105單克隆抗體購自北京中杉金橋公司;Stathmin兔抗人單克隆抗體、即用型SP試劑盒、DAB 顯色試劑盒均購自福州邁新公司。

        1.3 結果判定

        由兩位醫(yī)師分別雙盲閱片并進行結果判定,顯微鏡下觀察染色結果,Stathmin表達主要定位于細胞漿,呈棕黃色顆粒狀。每張切片隨機取5個高倍(400倍)視野,每個視野計數100個細胞。按照腫瘤細胞著色強度和陽性細胞率分別進行計分。著色強度計分:無著色為0分,淡黃色為1分,黃色為2分,棕黃色為3分;陽性細胞率計分:陽性細胞<5%為0分,5%~25%為1分,26%~50%為2分,51%~75%為3分,>75%為4分。總評分值(陽性細胞率計分乘以著色強度計分)≤3分為陰性,>3分為陽性。CD105主要表達于腫瘤間質的血管內皮細胞上,CD105陽性細胞為內皮細胞膜或胞漿呈棕黃染色。MVD測定參照WEIDNER[3]報道的微血管計數方法,記錄5個血管密度最高的視野中微血管數,取平均數作為MVD值。

        1.4 統(tǒng)計學處理

        應用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學處理。各組間陽性表達率比較采用χ2檢驗,兩組均數的比較采用獨立樣本t檢驗,多組均數的比較采用Kruskal-Wallis法,相關性采用Spearman等級相關分析。

        2 結 果

        2.1 各組織中Stathmin的表達

        Stathmin表達主要定位于腫瘤細胞的胞質,呈棕黃色顆粒狀。胃癌組織、癌旁組織及腫瘤胃黏膜組織中Stathmin陽性表達分別為81例(67.5%)、28例(23.3%)、4例(13.3%),胃癌組織中Stathmin陽性表達率明顯高于癌旁組織、非腫瘤胃黏膜組織(χ2=59.37,P<0.01)。

        2.2 各組織中CD105的表達及 MVD計數

        CD105在胃癌組織的微小血管上表達較強,呈棕褐色,分布有異質性,多數分布于腫瘤實質邊緣的間質區(qū),常緊鄰腫瘤細胞,而在大血管上染色不明顯。胃癌組織、癌旁組織及非腫瘤胃黏膜組織MVD平均值分別為15.43±3.75、4.90±3.17、0.73±0.21,差異有顯著性(H=96.85,P<0.01)。

        2.3 胃癌組織中Stathmin表達及MVD值與胃癌臨床病理參數的關系

        胃癌組織Stathmin表達及MVD值與病人性別、年齡、腫瘤直徑無關(P>0.05),而與腫瘤分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移及臨床分期有關(χ2=5.99~10.69,t=6.20~8.39,P<0.05)。見表1。

        2.4 胃癌組織中Stathmin表達及與MVD的關系

        Stathmin表達陽性胃癌組織MVD值為18.54±3.92,表達陰性胃癌組織MVD值為8.96±3.41,兩者比較差異有顯著性(t=13.06,P<0.01)。相關分析顯示,Stathmin在胃癌組織的表達與MVD值呈正相關(r=0.86,P<0.01)。

        3 討 論

        Stathmin是近年來發(fā)現的在細胞的增殖和分化中十分重要的可溶性磷酸蛋白質,該蛋白由149個氨基酸組成,相對分子質量為19 000。最初發(fā)現Stathmin在細胞有絲分裂期紡錘體的聚合和解聚中發(fā)揮重要作用,Stathmin通過調節(jié)微管系統(tǒng)的動態(tài)平衡從而調控細胞周期,并以此調節(jié)細胞的生物學行為。Stathmin促微管解聚的活性受其自身磷酸化水平的調節(jié)。近年來研究顯示,其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關系密切[4-5]。有研究結果顯示,Stathmin在多種惡性腫瘤中的高表達與腫瘤的生物學特性及預后密切相關[4]。TROVIK等[5]在研究子宮內膜癌時發(fā)現,高表達的Stathmin與腫瘤的侵襲進展及預后密切相關。JEON等[6]在研究食管癌、胃癌時發(fā)現,Stathmin的表達與腫瘤的分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移和臨床分期有密切關系。本研究結果顯示,Stathmin的高表達與病人性別、年齡、腫瘤直徑無關,而與腫瘤分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移、臨床分期有關,與文獻報道的結果一致。提示Stathmin高表達在胃癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,推測Stathmin可以作為判斷胃癌生物學行為的指標之一。

        近年來對腫瘤血管生成的研究顯示,血管生成在實體腫瘤的惡變、生長、轉移等方面起至關重要的作用。CD105是一種較特異性地代表新生血管的因子,主要表達于各組織血管內皮細胞表面,但其并非泛血管標記,與傳統(tǒng)內皮標記因子相比,能夠更好標記新生血管內皮細胞,因其高表達于活化-增殖的內皮細胞表面,故更適用于腫瘤新生血管的研究。以CD105為標記計數的MVD是評價腫瘤血管形成較為理想的指標[7]。有研究顯示,MVD在結直腸癌組織中較腺瘤組織和正常黏膜顯著增加,與腫瘤的Dukes分期、浸潤深度、淋巴結轉移及遠處轉移密切相關,因此認為腫瘤的微血管數量是腫瘤病人的危險因素,數量越多預后越差,越容易發(fā)生轉移[8]。YOSHIE等[9]在研究子宮內膜周期性再生中發(fā)現,Stathmin的表達導致了HIF-1α與VEGF的累積,從而刺激子宮內膜血管生成;另外有研究顯示,Stathmin能上調血管內皮鋅指蛋白(Vezf1),而Vezf1則是胚胎血管形成的重要轉錄調控子,從而提示Stathmin參與了血管形成的過程[10]。MISTRY等[11]研究顯示,通過反Stathmin核酶抑制人臍靜脈內皮細胞中Stathmin的表達,能夠抑制人臍靜脈內皮細胞血管生成。此外,近期有研究顯示,Stathmin在子宮內膜異位癥組織中的高表達可能與子宮內膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展及血管生成密切相關[12]。本文的研究結果顯示,Stathmin陽性的胃癌組織中MVD值遠高于Stathmin陰性者,且Stathmin在胃癌組織表達與 MVD值呈正相關,推測Stathmin可能通過增加腫瘤新生血管形成,從而促進腫瘤的生長、浸潤和轉移。Stathmin參與調節(jié)微管系統(tǒng)的動態(tài)平衡以及細胞骨架的重構,而內皮細胞的活性在調節(jié)血管生理功能方面起著重要的作用,Stathmin可能是通過趨化募集血管內皮細胞的遷移,同時提高腫瘤微環(huán)境中的HIF-1α和VEGF等多種促血管生成因子的含量,從而調控血管和管道形成的。但是,有關Stathmin與胃癌新生血管形成的關系仍需做進一步研究,從而進一步揭示胃癌發(fā)生及轉移的分子機制。

        表1 Stathmin表達及MVD值與胃癌臨床病理參數的關系

        綜上所述,Stathmin高表達在胃癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,并與胃癌組織中微血管生成有關,可以作為判斷胃癌惡性生物學行為的指標之一。此外,Stathmin在胃癌的新生血管形成過程中起著重要作用,或可成為腫瘤抗血管生成治療的新靶點。

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