莫澤緯 高勇義

海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南?？?570311

2型糖尿病隨著病程進展，胰島β細(xì)胞功能日益衰竭，血糖水平不斷升高，多種藥物聯(lián)合治療可能進一步增加低血糖及體重增加風(fēng)險。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰素，2型糖尿病患者GLP-1分泌受損，外源性給予GLP-1受體激動劑艾塞那肽可有效降低血糖，減少低血糖發(fā)生率并降低體重。國內(nèi)外研究大多數(shù)注重于艾塞那肽在超重或肥胖的2型糖尿病患者中的應(yīng)用，本研究通過對比分析艾塞那肽在正常體重、超重或肥胖2型糖尿病患者中的療效及安全性，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2011年11月～2012年10月在海南省人民醫(yī)院就診的2型糖尿病患者64例，診斷均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲，體重指數(shù)（BMI）19～35 kg/m2，口服降糖藥物（二甲雙胍劑量至少1000 mg/d，磺脲類劑量達(dá)最大劑量一半以上）治療3個月以上而血糖控制差[糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.0%]。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全、胃腸道疾??；處于惡性腫瘤晚期、妊娠期、哺乳期；對本藥物過敏者。根據(jù)2003年原衛(wèi)生部疾病控制司公布的中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南的標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為A組（正常BMI組，19 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2）31例，B組（超重或肥胖組，BMI≥24 kg/m2）33例。61例患者完成觀察研究，A組30例，男16例，女14例；平均年齡（50.8±6.9）歲；平均糖尿病病程（3.7±1.6）年。B組31例，男18例，女15例；平均年齡（52.7±9.1）歲；平均糖尿病病程（3.6±1.3）年。兩組患者年齡、性別、糖尿病病程、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、HbA1c、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者入組后均在原先的飲食、運動、口服降血糖藥物治療基礎(chǔ)上加用GLP-1受體激動劑艾塞那肽（商品名：百泌達(dá)，禮來公司）。給藥方法：分別于早、晚餐前60 min內(nèi)皮下注射艾塞那肽，前4周用量5μg，2次/d，4～16周用量10μg，2次/d。治療前及治療后測量體重、身高、血壓；晨起空腹行75 g方便面餐實驗，靜脈采血查FPG、2 h PG、空腹胰島素（FINS）、HbA1c、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。采用穩(wěn)態(tài)模型法計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）：HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5和胰島β細(xì)胞功能（HOMA-β）：HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，同組治療前后采用配對t檢驗，組間比較用獨立樣本t檢驗，計量資料不符合正態(tài)分布或方差不齊者用Wilcoxon符號秩檢驗。計數(shù)資料以構(gòu)成比描述，采用χ2檢驗比較分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

61例患者完成16周觀察，3例（A組1例、B組2例）患者因消化道反應(yīng)退出試驗。兩組患者的FPG、2 h PG、HbA1c、TG、體重、BMI均較治療前顯著降低（P＜0.01），HOMA-β、HDL較治療前升高（P＜0.05），LDL-C較治療前無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。A組的TC較治療前降低，B組的HOMA-IR、SBP、DBP較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。A組的HOMA-IR、SBP、DBP及B組的TC較治療前無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。兩組間比較顯示，治療后B組的體重、BMI降幅顯著大于A組（P＜0.01），F(xiàn)PG、2 h PG、HbA1c、SBP、DBP降幅差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組治療前后各項指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后各項指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；1mm Hg=0.133 kPa；FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)；HOMA-β：胰島β細(xì)胞功能指數(shù)；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；BMI：體重指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓

組別 FPG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）HOMAIR HOMA-β TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）體重（kg）BMI（kg/m2）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）A組（n=30）治療前治療后B組（n=31）治療前治療后8.7±1.3 8.1±1.3**13.9±1.9 12.0±1.8**8.1±1.2 6.9±0.7**4.6±2.5 3.6±1.6 46.5±27.3 58.4±28.7*2.0±0.6 1.6±0.4**8.2±1.1 7.1±1.0**13.5±2.1 11.5±2.2**8.0±1.0 6.8±0.9**4.8±2.5 3.6±1.7*59.3±33.8 89.0±43.7**2.3±1.3 1.7±1.2*5.8±1.2 5.3±0.8*5.6±1.1 5.5±1.3 1.4±0.3 1.5±0.3*1.3±0.5 1.6±0.4**4.1±1.0 3.6±0.7 3.8±1.0 3.7±1.0 59.9±8.7 58.7±8.5**22.6±1.0 22.2±1.1**126.2±17.9 123.9±15.6 74.1±5.2 72.9±6.7 72.6±10.3 70.3±9.6**27.3±2.3 26.5±2.2**124.9±9.7 120.3±8.3**75.9±6.5 73.5±4.7*

表2 兩組治療后各項指標(biāo)降幅比較（±s）

注：與A組比較，**P＜0.01；FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；BMI：體重指數(shù)

組別 例數(shù) FPG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）體重（kg）BMI（kg/m2）A組B組30 31 0.7±0.8 1.7±0.5 1.4±1.0 2.0±1.5 1.1±1.1 1.2±0.9 2.3±1.2 4.6±2.2 1.3±0.1 2.4±1.6 1.3±0.7 2.4±1.6**0.5±0.3 0.9±0.6**

2.2 安全性比較

61例患者中共發(fā)生低血糖9例（14.8%），A組4例，占13.3%，B組5例，占16.1%（χ2=0.095，P=1.458），均發(fā)生于合用磺脲類者，其中4例同時合用二甲雙胍，未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)嚴(yán)重低。26例（42.6%）患者出現(xiàn)輕中度消化道反應(yīng)，A組為12例，占40.0%，B組為14例，占45.2%（χ2=0.166，P=0.684）。最常見消化道反應(yīng)中，惡心占29.5%（18/61），腹脹、腹瀉分別為8.2%（5/61）、4.9%（3/61）。A組1例男性、B組2例女性患者因消化道反應(yīng)退出研究。

3 討論

正常人進餐后胰島素的分泌有50%～70%是由腸促胰素刺激產(chǎn)生，GLP-1通過增強葡萄糖依賴性的胰島素分泌、抑制餐后胰高血糖素分泌、延緩胃排空及減少攝食量等機制調(diào)節(jié)血糖代謝。Gao等[1]在亞洲人群中進行的為期16周的安慰劑對照研究顯示，在二甲雙胍和（或）磺脲類治療血糖控制不達(dá)標(biāo)的患者中加用艾塞那肽，HbA1c、FPG分別降低1.2%、1.3mmol/L。Klonoff等[2]報道，艾塞那肽治療后3.5年患者的HbA1c、FPG分別降低0.8%、1.3mmol/L。本研究中，兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c均較治療前顯著降低（P＜0.01），B組的各指標(biāo)降幅比A組大，但兩組間各指標(biāo)降幅差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能與本研究樣本量小有關(guān)，還需進一步增加樣本量觀察結(jié)果。兩組患者治療后的2 h PG均較FPG降幅大，與艾塞那肽降血糖作用強弱與血糖濃度高低有關(guān)，血糖濃度愈高，葡萄糖依賴性的促胰島素分泌作用愈強，血糖下降時作用減弱，且艾塞那肽還有抑制餐后胰高血糖素分泌、延緩胃排空及減少攝食量作用，故餐后血糖降幅更大[3]。此外，兩組患者的HOMAβ均指數(shù)升高，提示兩組患者胰島功能均得到改善，艾塞那肽通過抑制β細(xì)胞凋亡，促進其增殖及前體細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增加β細(xì)胞量，從而改善β細(xì)胞功能。艾塞那肽還通過減輕體重、抑制肝糖輸出，促進外周組織對胰島素的敏感性，進一步降低血糖。本研究中僅B組患者胰島素抵抗較治療前減輕，與超重或肥胖組患者體重減輕更顯著相關(guān)。

艾塞那肽可顯著降低2型糖尿病患者的體重、BMI[4]，這種作用在治療2周時已經(jīng)明顯，Klonoff等[2]研究顯示，艾塞那肽治療12周、3年時體重減輕1.6、5.3 kg（P＜0.001），體重下降程度與患者基線時的BMI呈正相關(guān)，并隨著治療療程的延長而明顯，降低體重可改善胰島素抵抗及血脂代謝紊亂，降低心腦血管疾病患病風(fēng)險。本研究中，兩組患者的體重在治療后均顯著降低，降低幅度分別為1.3、2.4 kg（P＜0.01），超重或肥胖組患者體重降幅更大，但與Klonoff等[2]研究比較體重下降幅度較小，與本研究中患者BMI普遍較偏低、治療時間短有關(guān)。艾塞那肽通過刺激位于下丘腦的迷走神經(jīng)核的受體，產(chǎn)生攝食終止信號，從而促進飽腹感，抑制食欲及攝食，正常人、肥胖者及肥胖的2型糖尿病者這種作用均存在[5]，因此，正常BMI或高BMI的2型糖尿病患者艾塞那肽治療后均可出現(xiàn)體重降低。本研究顯示，兩組患者的TG均降低，HDL-C均升高，A組的TC較治療前降低，Klonoff等[2]有類似報道，艾塞那肽治療3.5年時患者的TG、TC、LDL-C分別下降6%、5%、12%，HDL-C升高24%，均提示血脂代謝紊亂均有不同程度改善。艾塞那肽可能通過改善氧化應(yīng)激[6]、激活肝細(xì)胞表面的PPAR-α受體激活脂解酶，減少載脂蛋白CⅢ合成，使血漿中脂肪降解和三酰甘油清除明顯增加而改善脂代謝[7]。艾塞那肽治療還可降低血壓，一項為期29周隨機對照、開放的多中心研究顯示，治療29周、3年時SBP分別降低1.9、5.2mm Hg[8]。本研究中兩組的患者SBP、DBP均降低，B組的患者血壓改善更顯著，可能與B組的體重降低、胰島素抵抗改善、鈉水潴留減輕更明顯有關(guān)。

本研究中低血糖發(fā)生率為14.8%，未發(fā)生嚴(yán)重低血糖，消化道反應(yīng)發(fā)生率為42.6%，兩組低血糖及消化道反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。低血糖均發(fā)生于合用磺脲類者，調(diào)整飲食及磺脲類藥物劑量后未再發(fā)生低血糖，低血糖發(fā)生與患者較嚴(yán)格控制飲食及磺脲類藥物破壞艾塞那肽葡萄糖依賴性的促胰島素分泌機制相關(guān)[3]，因此，合用磺脲類藥物時應(yīng)積極防治低血糖，必要時減少磺脲類藥物用量。與報道類似[8]，消化道反應(yīng)是最常見的不良反應(yīng)，高達(dá)50%的患者出現(xiàn)惡心、腹瀉、腹脹等不良反應(yīng)，大多數(shù)患者消化道反應(yīng)程度較輕，隨著療程的延長而減輕。

本研究表明，無論是正常體重還是超重、肥胖的2型糖尿病患者，艾塞那肽除了能改善β細(xì)胞功能、降低血糖，還有減輕體重、降低血壓、改善血脂代謝紊亂等獨立于降血糖外的降低心血管疾病高危因素作用，這種作用在超重或肥胖的2型糖尿病患者中更明顯。此外，艾塞那肽治療過程中低血糖發(fā)生率低，消化道反應(yīng)為最常見不良反應(yīng)，大部分患者耐受性好，安全性好。由于本研究時間較短、樣本量有限，還需在后續(xù)的研究中觀察各指標(biāo)變化及評估遠(yuǎn)期臨床療效。

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