賀飛龍 施開(kāi)德 朱際飚

1.安徽醫(yī)科大學(xué)巢湖臨床學(xué)院，安徽巢湖 238000；2.安徽省巢湖市第一人民醫(yī)院乳腺外科，安徽巢湖 238000

自Halsted開(kāi)創(chuàng)乳腺癌根治術(shù)以來(lái)，腋窩淋巴結(jié)清掃（axllary lymph node dissection，ALND）一直是乳腺癌各種術(shù)式中不可或缺的重要部分。ALND的主要目的是了解腋窩淋巴結(jié)（ALN）轉(zhuǎn)移情況、明確腫瘤分期、獲得預(yù)后資料進(jìn)而指導(dǎo)術(shù)后輔助治療，可控制局部復(fù)發(fā)，并有可能延長(zhǎng)生存時(shí)間[1]。但ALND給患者改善預(yù)后和指導(dǎo)術(shù)后治療的同時(shí)也讓患者承受了諸如患側(cè)上肢淋巴水腫、功能障礙等一系列的并發(fā)癥。有資料顯示，早期浸潤(rùn)性患者中僅5%左右存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]，也就是說(shuō)大多數(shù)的早期乳腺癌患者承受了ALND的過(guò)度治療。如何在術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀況？前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的興起和發(fā)展，很好地解決了這問(wèn)題。

目前，SLNB公認(rèn)的方法有3種：藍(lán)染法，核素法和聯(lián)合法，有報(bào)道指出聯(lián)合法以及術(shù)前淋巴閃爍顯像有明顯優(yōu)勢(shì)，可提高SLNB的成功率并降低假陰性率，然而，核素法和淋巴閃爍需要特殊設(shè)備及資質(zhì)、價(jià)格昂貴、有放射性污染可能，很大程度上限制了SLNB的推廣，相對(duì)而言，藍(lán)染法具有無(wú)需特殊設(shè)備、操作簡(jiǎn)便、費(fèi)用低廉、安全等優(yōu)點(diǎn)，適合于在各級(jí)醫(yī)院開(kāi)展。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者積極探討單染法SLNB，隨著經(jīng)驗(yàn)的豐富，有學(xué)者指出，聯(lián)合法與藍(lán)染法在SLNB的成功率、敏感度和假陰性率等指標(biāo)無(wú)顯著差異[3]。本研究用單純藍(lán)染法行SLNB，在完成“學(xué)習(xí)曲線”后，取得了滿意效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集巢湖市第一人民醫(yī)院乳腺外科2009年3月～2012年10月行SLNB的早期乳腺癌及新輔助化療后達(dá)到入組標(biāo)準(zhǔn)的ⅡB、ⅢA、ⅢB期乳腺癌患者86例病例資料。全組患者均為女性，年齡32～72歲，平均46.2歲。原發(fā)腫瘤位于左乳34例，右乳52例。腫瘤位于乳腺外上象限38例，外下象限18例，內(nèi)下象限7例，內(nèi)上象限16例，中央?yún)^(qū)7例。病理分類：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌55例，浸潤(rùn)性小葉癌29例，導(dǎo)管內(nèi)癌1例，小葉原位癌1例。病理診斷情況：術(shù)前穿刺確診17例，術(shù)中快速病理確診68例，術(shù)后常規(guī)病理1例。手術(shù)方式：行改良根治術(shù)者72例，保乳根治術(shù)者12例，單純?nèi)榉壳谐?例。入組條件：①腫瘤直徑不超過(guò)4 cm；②術(shù)前影像學(xué)檢查證實(shí)腫瘤為單發(fā)病灶；③臨床觸診淋巴結(jié)陰性；④胸片、肝臟彩超等均未見(jiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑤妊娠期患者除外入組。

1.2 方法

1.2.1 染料的注射 硬膜外麻醉或全身麻醉成功后，取仰臥位，外展患側(cè)上肢，墊高肩部。取江蘇濟(jì)州制藥廠生產(chǎn)亞甲藍(lán)4 mL（濃度2%，規(guī)格2 mL/支）作為前哨淋巴結(jié)的標(biāo)記物，于術(shù)前10～15 min注射。已行穿刺病理確診的患者行乳暈下4點(diǎn)（分別為3、6、9、12點(diǎn)）注射；術(shù)中行腫塊切除并快速病理確診的患者，將染料注入殘腔壁乳腺組織或皮下。染料注射后用手在注射部位按摩5 min。

1.2.2 找尋前哨淋巴結(jié)（SLN）對(duì)行改良根治術(shù)的患者，先游離梭形切口的外側(cè)皮瓣（有5例患者游離皮瓣前在皮下注射了腎上腺素），再延胸大肌外側(cè)緣分離脂肪組織，找到藍(lán)染淋巴管，沿著藍(lán)染淋巴管找到SLN。若是行保乳術(shù)，則在腋毛邊際另做一順皮紋切口，切開(kāi)胸大肌外側(cè)緣皮膚及皮下脂肪組織，尋找到藍(lán)染的淋巴管，循此淋巴管向腋窩解剖取得藍(lán)染的SLN。值得指出的是，尋找過(guò)程中不能僅滿足于找到1根藍(lán)染淋巴管或1個(gè)藍(lán)染淋巴結(jié)，須沿胸大肌外側(cè)緣仔細(xì)分離，逐一尋找，術(shù)中觸摸到的可疑的淋巴結(jié)也要一并標(biāo)記送檢。

1.2.3 活檢后處理 SLN檢出后，取下作標(biāo)記，單獨(dú)送術(shù)中快速病檢，不管病理結(jié)果陽(yáng)性與否，除2例原位癌保腋外，其余病例均行ALND。

1.3 觀察指標(biāo)

本研究采用檢出率和假陰性率對(duì)活檢情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，分析影響SLNB檢出率及假陰性率的有關(guān)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 15.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 前哨淋巴結(jié)檢出情況

本組86例患者中有79例成功檢出SLN，檢出率為91.86%（79/86）。共獲得SLN 156枚，平均1.97枚，其中1枚者28例（35.44%），2枚者34例（43.04%），3枚及以上者17例（21.52%）。

2.2 前哨淋巴結(jié)活檢對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況的預(yù)測(cè)結(jié)果

本組79例活檢成功病例中，術(shù)中快速病例提示SLN陽(yáng)性者26例，陰性者53例。術(shù)后病理提示ALN有轉(zhuǎn)移者31例，未見(jiàn)轉(zhuǎn)移者55例。真陽(yáng)性26例，真陰性50例，假陰性3例。有3例出現(xiàn)假陰性結(jié)果，假陰性率為3／31（9.70%）。

2.3 影響SLNB檢出率的相關(guān)因素

對(duì)本組86例乳腺癌患者SLNB檢出率的影響因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理顯示，患者腫瘤大小﹑所在象限、病理分級(jí)﹑注射部位與SLN的檢出率無(wú)關(guān)（P＞0.05）；新輔助化療﹑體重指數(shù)（BMI）﹑注射染料前皮下注射腎上腺素與SLN的檢出率有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。單獨(dú)分析本組18例新輔助化療的患者，按照化療前腋窩淋巴結(jié)分級(jí)情況分為N0～1、N2兩組進(jìn)行比較，結(jié)果提示，兩組SLNB檢出率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1、2。

表1 相關(guān)因素對(duì)乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢檢出率的影響

表2 化療前有無(wú)觸及腋窩腫大淋巴結(jié)對(duì)前哨淋巴結(jié)活檢的影響（例）

2.4 影響SLNB假陰性率相關(guān)因素分析

對(duì)本組79例SLNB成功者假陰性率的影響因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理顯示，患者腫瘤大小﹑所在象限、病理分級(jí)﹑注射部位﹑新輔助化療﹑術(shù)前注射腎上腺素等均與SLN的假陰性率無(wú)關(guān)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而B(niǎo)MI﹑檢出SLN的個(gè)數(shù)與SLN假陰性率有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢假陰性率的相關(guān)影響因素

3 討論

SLN是指腫瘤經(jīng)淋巴途徑轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)，有研究證實(shí)，乳腺癌腋窩淋巴轉(zhuǎn)移途徑是由低水平向高水平依次轉(zhuǎn)移的，因此，理論上講，如果患者的前哨淋巴結(jié)沒(méi)有轉(zhuǎn)移，那么腋窩淋巴引流區(qū)的其他淋巴結(jié)也不會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[4]。而大宗的病例研究證實(shí)，活檢陰性的早期乳腺癌患者行保腋手術(shù)后無(wú)病生存和總生存期與ALND相當(dāng)[5]。

藍(lán)染法是乳腺癌SLN探測(cè)的重要技術(shù)，在某些情況下可能起到核素法無(wú)法達(dá)到的效果。歐洲常用的染料是專利藍(lán)；而美國(guó)多用異硫藍(lán)等染料，目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上只有亞甲藍(lán)。據(jù)國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道，亞甲藍(lán)在SLN活檢的成功率、敏感度和假陰性率等指標(biāo)方面與專利藍(lán)相比，其差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中，影響SLN檢出率的因素有患者BMI﹑新輔助化療﹑注射染料前皮下注射腎上腺素，其中7例活檢失敗患者的中有5例BMI＞25 kg/m2，提示超重可能影響活檢的成功率。有研究指出，BMI＞25 kg/m2的患者，其SLN活檢成功率明顯下降。究其原因可能是肥胖患者的腋窩區(qū)域脂肪較厚，延緩了該區(qū)域的淋巴引流，同時(shí)在腋窩淋巴結(jié)周圍形成脂肪包膜，阻礙了淋巴的引流[6]。此外，臨床腋窩觸診時(shí)可能因?yàn)橹镜难谏w而漏掉已腫大的淋巴結(jié)，從而誤判臨床分期，影響檢出率。

最新的觀點(diǎn)不支持將新輔助化療作為SLNB的禁忌，《2011中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》也未將其列入禁忌。但本研究中，新輔助化療對(duì)SLN的檢出率的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示盡管通過(guò)新輔助化療使腫瘤降級(jí)，但化療前的腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)可能還是會(huì)影響活檢結(jié)果。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所召開(kāi)的乳腺癌新輔助化療后局部區(qū)域治療會(huì)議的結(jié)論認(rèn)為臨床N0乳腺癌患者在新輔助化療前后都可以接受SLNB[7]。故新輔助化療本身不是其禁忌證，但是化療前的臨床分期可能影響SLNB。

本研究中有5例患者在注射染料前，皮下注射0.5%的腎上腺素約100 mL，目的是為使分離皮瓣時(shí)出血減少、易于分離，此5例患者中有3例患者活檢失敗，考慮可能是腎上腺素能收縮淋巴管，致使通過(guò)淋巴管進(jìn)入前哨淋巴結(jié)的示蹤劑減少甚至無(wú)法通過(guò)，從而導(dǎo)致活檢失敗。

通過(guò)對(duì)本組SLNB活檢成功的79例患者進(jìn)行分析，影響假陰性率的因素有SLN的檢出數(shù)及BMI。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道，增加SLN檢出數(shù)可提高精確度，降低假陰性率[8]。單SLN檢出的病例假陰性率為14.3%，多SLN檢出的假陰性率為4.3%（P＜0.05）。2至3個(gè)前哨淋巴結(jié)可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，但4個(gè)或更多前哨淋巴結(jié)檢出可以顯著降低假陰性的發(fā)生。而B(niǎo)MI＞25 kg/m2的患者中2例假陰性患者均僅檢出1枚SLN，提示BMI超重是通過(guò)影響SLN的檢出數(shù)來(lái)升高假陰性率的。肥胖患者腋區(qū)脂肪厚，淋巴引流相對(duì)緩慢，導(dǎo)致淋巴結(jié)著色不深，識(shí)別SLN困難；另外，過(guò)多的脂肪使解剖腋窩時(shí)操作困難，難以解剖徹底，從而導(dǎo)致SLN的漏檢。

藍(lán)染法要求操作者有熟練的技術(shù)和豐富的經(jīng)驗(yàn)，即存在一定“學(xué)習(xí)曲線”，需通過(guò)培訓(xùn)和相當(dāng)數(shù)量的操作才能熟練掌握。Giuliano等[9]認(rèn)為掌握這一技術(shù)需要手術(shù)者具有25～30例SLNB的操作經(jīng)驗(yàn)。中國(guó)醫(yī)生乳腺癌SLNB學(xué)習(xí)曲線的研究正在進(jìn)行中，在此之前，建議SLNB替代ALND前，應(yīng)完成40例以上SLNB，使SLNB的成功率達(dá)到90%，假陰性率低于5%[10]?！?011中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》也建議在采用SLNB替代ALND前，應(yīng)完成40例以上的SLNB。影響SLND廣泛開(kāi)展的主要因素是SLN的檢出率和假陰性率。國(guó)外學(xué)者報(bào)道的假陰性率在10%左右[11]，和國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究結(jié)果大體相同。

國(guó)內(nèi)目前進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)很普遍，但是真正行保腋手術(shù)的醫(yī)院卻為數(shù)不多。假陰性是不能將活檢陰性的早期乳腺癌患者行保腋手術(shù)的最主要原因，如何避免假陰性給患者預(yù)后帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)而將SLNB真正推廣于臨床？需要注意以下幾點(diǎn)：第一，前哨淋巴結(jié)的檢出率和假陰性率與術(shù)者的學(xué)習(xí)曲線具有相關(guān)性，術(shù)者的熟練程度直接影響假陰性率，所以提高活檢水平、解剖淋巴結(jié)時(shí)的耐心和信心至關(guān)重要，只有在技術(shù)成熟后方可考慮保腋；第二，有可能影響活檢結(jié)果的因素暫不列入保腋范圍，如新輔助化療、超重等患者在運(yùn)用于臨床的初期最好不要行保腋手術(shù)，以確保預(yù)后；第三，檢出的SLN個(gè)數(shù)不宜過(guò)少，當(dāng)檢出SLN較少時(shí)，應(yīng)衡量利弊，在早期應(yīng)用于臨床時(shí)仍需行ALND；第四，提高病理學(xué)檢測(cè)水平，術(shù)中間隔2mm冰凍連續(xù)切片檢測(cè)不失為一種較理想的SLN檢查方法[12]。

目前所有有關(guān)乳腺癌SLNB的專家共識(shí)和治療指南均推薦其作為臨床腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者腋窩分期的金標(biāo)準(zhǔn)。目前，不為臨床早期乳腺癌患者提供SLNB已經(jīng)不符合倫理要求。

綜上所述，以單純藍(lán)染法行前哨淋巴結(jié)活檢的檢出率和假陰性率完全可以達(dá)到《2011中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》的要求，是安全﹑可行的。

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