侯莉，李穗，彭丹冰，鐘長(zhǎng)鳴（1.中藥固體制劑制造技術(shù)國(guó)家工程研究中心，南昌0006；.江西省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，南昌 0046；.貴州省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，貴陽(yáng) 55000）

藥品不良反應(yīng)（ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。對(duì)ADR進(jìn)行監(jiān)測(cè)，可了解其在人群中的發(fā)生、發(fā)展、分布及消長(zhǎng)規(guī)律和長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)趨勢(shì)，從而為制訂、改進(jìn)防治對(duì)策和措施提供科學(xué)依據(jù)。我國(guó)通過(guò)20余年的努力，ADR監(jiān)測(cè)工作已由起步階段逐步邁入快速發(fā)展階段，近幾年來(lái)我國(guó)ADR病例報(bào)告數(shù)量明顯增加，已初步具備應(yīng)用流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)的原理和方法研究ADR報(bào)告的條件。本文擬應(yīng)用圓形分布法，對(duì)江西省ADR監(jiān)測(cè)中心收集到的發(fā)生于2005－2011年的96895例次ADR發(fā)生的月份進(jìn)行分析（由于2004年該地區(qū)的ADR監(jiān)測(cè)工作剛剛開(kāi)展，其數(shù)據(jù)不夠全面，而2012年還在進(jìn)行中，故這2年的數(shù)據(jù)未納入統(tǒng)計(jì)分析），探討ADR發(fā)生的時(shí)間分布規(guī)律，為制訂ADR防控措施、提出監(jiān)管建議提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

資料來(lái)源于江西省ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告系統(tǒng)中于2005－2011年發(fā)生的、且ADR報(bào)告審核專(zhuān)家組對(duì)報(bào)告的評(píng)價(jià)結(jié)果是ADR的發(fā)生與藥品關(guān)聯(lián)性為可能級(jí)及以上的ADR報(bào)告，共96895例次。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

ADR的一般情況、類(lèi)型及臨床表現(xiàn)統(tǒng)計(jì)采用描述性分析方法。ADR發(fā)生的時(shí)間分布統(tǒng)計(jì)采用圓形分布法[1-2]。將ADR的發(fā)生時(shí)間轉(zhuǎn)換為角度，通過(guò)三角函數(shù)和角平均的顯著性檢驗(yàn)分析ADR發(fā)生的月份集中趨勢(shì)和離散程度。數(shù)據(jù)采集利用國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，圓形統(tǒng)計(jì)則利用Excel中的相關(guān)計(jì)算功能。

1.2.1 ADR分布的統(tǒng)計(jì)分析原理為圓形分布法。（1）將月份化成角度：將12個(gè)月?lián)Q成360°，以每年365天計(jì)，則1天相當(dāng)于0.9863°，1個(gè)月相當(dāng)于30°（取整數(shù)）；以每月月中值作為組中值，1月份的月中值距年初為半個(gè)月，2月份的月中值距年初為1.5個(gè)月，折算成度，分別為15°、45°，其余類(lèi)推。（2）查出各月份的組中值的正弦、余弦值。（3）以每月ADR的頻數(shù)乘以正弦值、余弦值，分別加總。（4）計(jì)算x、y、sinα、cosα和角度均數(shù)，并計(jì)算角離差s。（5）將平均角化成月。（6）查表求得與γ值相應(yīng)的P值，檢驗(yàn)在相應(yīng)總體中平均角是否存在。顯著性檢驗(yàn)采用雷氏檢驗(yàn)，計(jì)算雷氏Z值，Z＝nγ2。若Z＞Z0.05，表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2.2 計(jì)算公式。計(jì)算公式為：

說(shuō)明：式中α代表每個(gè)樣本對(duì)應(yīng)的角度；α代表樣本均數(shù)（簡(jiǎn)稱(chēng)平均角）。

2 結(jié)果與分析

2.1 一般情況

96895 例次ADR中，男性53745例次，女性43150例次，男女性別比為1.25∶1；其中嚴(yán)重ADR例次數(shù)為4922，占總例次數(shù)的5.1%。ADR以皮膚及其附屬器官損害最為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為各類(lèi)皮疹、皮膚瘙癢等；其次為全身性損害和胃腸道損害，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)和惡心、嘔吐、腹瀉、過(guò)敏樣反應(yīng)。涉及藥品中居首位的為抗生素類(lèi)抗感染藥，其次為中（成）藥，第3位為非抗生素類(lèi)抗感染藥，分別占總報(bào)告例次數(shù)的45.1%、28.2%和19.4%。

2.2 ADR例次的時(shí)間分布

2.2.1 ADR例次各年度的分布。2005－2011年各年度ADR例次分布情況統(tǒng)計(jì)詳見(jiàn)表1。

表1 各年度ADR例次分布情況統(tǒng)計(jì)Tab 1 Distribution ofADR case number from 2005to 2011

由表1可見(jiàn)，江西省2005－2011年發(fā)生的ADR例次數(shù)總體呈逐年上升趨勢(shì)，2010年略有下降，其中2005年最低僅為2675例，2011年最高為19559例。這是由于基層監(jiān)測(cè)單位的數(shù)量和范圍不斷擴(kuò)大，監(jiān)測(cè)覆蓋面隨之增加造成的。因此，對(duì)藥品臨床使用的安全性監(jiān)測(cè)仍需繼續(xù)加強(qiáng)。

2.2.2 ADR例次的月份分布。對(duì)月發(fā)生例次數(shù)進(jìn)行時(shí)間序列分析，結(jié)果顯示，江西省ADR發(fā)生的例次數(shù)有明顯的季節(jié)性差異。2005－2011年江西省ADR發(fā)生的時(shí)間分布存在明顯的集中趨勢(shì)；各年度的ADR例次數(shù)的月份分布趨勢(shì)一致，且呈現(xiàn)單峰，符合圓形分布的要求，單峰位于8－10月，單峰的報(bào)告例次數(shù)占全年總報(bào)告例次數(shù)的38.3%；夏、秋季明顯高于冬、春季（P＜0.05）。說(shuō)明ADR發(fā)生存在平均時(shí)間，其高峰估計(jì)在8月中旬出現(xiàn)，詳見(jiàn)圖1、表2。

圖1 江西省2005－2011年ADR例次數(shù)按月份分布Fig 1 Monthly distribution of ADR case number in Jiangxi province from 2005to 2011

表2 江西省2005－2011年ADR例次數(shù)按月份分析Tab 2 Monthly analysis of ADR case number in Jiangxi province from 2005to 2011

將1年的呈線(xiàn)性分布的12個(gè)月轉(zhuǎn)換為360°的圓形分布后，ADR發(fā)生的月份分布呈現(xiàn)首尾相連的狀況，更能反映出其發(fā)生時(shí)間的高峰和平均時(shí)間。表2的計(jì)算結(jié)果表明，2005－2011年各年的ADR發(fā)生平均時(shí)間均在7月末至8月份，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）；2005－2011年合計(jì)ADR病例的發(fā)生平均時(shí)間也為8月份，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這與各年的高峰月份基本一致。

3 討論

ADR發(fā)生的因素極其復(fù)雜，包括藥品因素、患者因素、醫(yī)療服務(wù)因素、環(huán)境因素等，因此難以預(yù)測(cè)，但進(jìn)行大樣本分析則可揭示其規(guī)律。近年來(lái)有較多研究采用圓形分布法研究一些急性傳染病發(fā)生或慢性非傳染性疾病急性發(fā)作的時(shí)間分布規(guī)律[3]，該法也用于對(duì)傷害發(fā)生時(shí)間規(guī)律進(jìn)行探討及醫(yī)院門(mén)診、急診就診時(shí)間分布的研究[4-6]。但查閱國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)，除彭丹冰等[7]曾用該法研究ADR發(fā)生時(shí)間外，使用該法研究ADR發(fā)生的時(shí)間規(guī)律的報(bào)道較少。

本研究結(jié)果顯示，江西省的ADR在全年均有發(fā)生，但以8－10月較多，而每年的8月為ADR發(fā)生的高峰期。有文獻(xiàn)報(bào)道，可能是由于夏季溫、濕度較高，藥物易被微生物污染[8]或降解產(chǎn)生高分子雜質(zhì)[9]；秋季則氣候多變，故與該季節(jié)各種疾病發(fā)病人數(shù)增加造成的用藥增多有關(guān)。但由于目前相關(guān)研究尚少，ADR發(fā)生的時(shí)間分布與氣候間的關(guān)系、與疾病譜間的關(guān)系究竟如何，還需進(jìn)一步研究以證實(shí)。

由于目前我國(guó)的ADR報(bào)告根據(jù)《ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》執(zhí)行，因此除死亡病例報(bào)告外，其他類(lèi)型的ADR報(bào)告的報(bào)告時(shí)間均不同程度滯后于發(fā)生時(shí)間，從一定程度上影響了對(duì)ADR采取防治措施的及時(shí)性。本文對(duì)ADR的發(fā)生時(shí)間分布特點(diǎn)進(jìn)行探索，可以為ADR發(fā)生的早期預(yù)防和控制提供較為確切的時(shí)間范圍，也可以為進(jìn)一步研究ADR的發(fā)生規(guī)律提供重要線(xiàn)索。本研究結(jié)果提示，應(yīng)針對(duì)夏、秋兩季ADR高發(fā)的情況，提前采取措施，如加強(qiáng)對(duì)藥品的抽檢、加強(qiáng)對(duì)醫(yī)護(hù)人員相關(guān)技術(shù)的培訓(xùn)和宣傳、加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)等，將藥品的使用風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

此外，本文嘗試應(yīng)用圓形分布法分析ADR發(fā)生的時(shí)間規(guī)律，符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原理；但圓形分布法仍只是描述ADR的時(shí)間分布特征，并未深入揭示ADR時(shí)間分布的影響因素，沒(méi)有解決資料的偏倚問(wèn)題，尤其是ADR報(bào)告時(shí)間的均衡性。由于A(yíng)DR的上報(bào)在我國(guó)尚處于初級(jí)階段，目前報(bào)告的來(lái)源主要為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，而醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床藥學(xué)部門(mén)運(yùn)行不夠健全是導(dǎo)致ADR報(bào)告時(shí)間不均衡的主要原因。筆者將在下一步研究中繼續(xù)嘗試解決這一問(wèn)題，以得出更科學(xué)的結(jié)論。

[1]王慶昌，李欣.圓形分布分析的Excel實(shí)現(xiàn)[J].中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2006，23（5）：448.

[2]金丕煥.醫(yī)用統(tǒng)計(jì)方法[M].2版.上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2003：211-214.

[3]甘仰本，湯雪琴，廖征.集中度和圓形分布法分析南昌市1985－2009年流行性乙型腦炎季節(jié)性分布[J].中華疾病控制雜志，2012，16（8）：726.

[4]尤愛(ài)國(guó)，康鍇，王海峰，等.應(yīng)用集中度及圓形分布法分析河南省2004－2010年斑疹傷寒季節(jié)性分布[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18（4）：158.

[5]常彩云，徐淑慧，耿興義，等.應(yīng)用集中度和圓形分布法分析濟(jì)南市主要傳染病的季節(jié)性特征[J].中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2012，13（2）：140.

[6]高秋菊，張世勇.圓形分布法分析石家莊市流行性腮腺炎發(fā)病的季節(jié)性和長(zhǎng)期趨勢(shì)[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（5）：1081.

[7]彭丹冰，趙燕.應(yīng)用圓形分布法探討藥品不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間規(guī)律[J].中國(guó)藥房，2011，22（18）：1714.

[8]彭六保，原海燕，朱運(yùn)貴，等.輸液反應(yīng)分析研究及預(yù)防對(duì)策[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2004，24（9）：570.

[9]王繼美，張松貞，張林.我院60例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國(guó)藥房，2006，17（9）：690.