黃古葉 羅耀昌 龍富立 李慧貞 胡振斌 黃軍禎 黃德佳 呂建林

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科 廣西中醫(yī)肝病治療中心 (廣西南寧，530023)2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射介入中心

中晚期肝癌外科手術(shù)切除率低、預(yù)后差，臨床多以經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù) (TACE)和支持治療為主，但遠(yuǎn)期療效仍不理想。WHO肝癌預(yù)防會(huì)議指出，HBV與肝癌的相關(guān)性高達(dá)80%。自2008年1月開(kāi)始，廣西中醫(yī)肝病治療中心對(duì)診斷明確且已無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)的HBV DNA＞103IU/mlHCC患者在積極抗乙肝病毒基礎(chǔ)上，聯(lián)合TACE及口服健肝顆粒［1～5］治療，取得較好的療效。前期研究已證實(shí)健肝顆粒具有較好的護(hù)肝、抗脂質(zhì)過(guò)氧化物生成、抗肝纖維化等作用?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①原發(fā)性肝癌的診斷符合2001年9月中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)修訂的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》。②平均年齡 (40±9)歲。③HBV DNA＞103IU/ml。④依從性好。

1.2 一般資料 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的126例為2008年1月至2010年6月期間隨機(jī)收集、在廣西中醫(yī)肝病治療中心確診、且HBV DNA＞103IU/ml的中晚期HCC住院患者。排除丙、丁型肝炎病毒等其他病毒重疊感染。按患者的性別、年齡及Child-Pugh分級(jí)、腫瘤CLIP［意大利肝癌項(xiàng)目 (Cancer of the Liver Italian Program，CLIP)評(píng)分系統(tǒng)］分期匹配原則分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組患者給予常規(guī)的TACE治療，治療組患者給予TACE聯(lián)合口服健肝顆粒 (田七、地龍、半夏、川芎、白芍)治療。健肝顆粒免煎顆粒劑由廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科提供。兩組患者均給予抗病毒治療，方案包括恩替卡韋片0.5mg/d口服或拉米夫定片100mg/d口服或替比夫定片600 mg/d口服;并予復(fù)方甘草酸苷、白細(xì)胞介素-2、支鏈氨基酸或人血白蛋白等對(duì)癥支持治療。

1.3 TACE的操作方法 采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺，在GEInnova3100全兼容全數(shù)字化平板血管造影機(jī) (DSA)透視下將5F RH導(dǎo)管或YASHIRO導(dǎo)管選擇性插入腫瘤供血?jiǎng)用}后將導(dǎo)管頭端超選擇性置于肝腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈內(nèi)，部分患者血管迂曲加用微導(dǎo)管進(jìn)行超選擇性插管，確認(rèn)后進(jìn)行動(dòng)脈造影，了解供血?jiǎng)用}和腫瘤血管的分布情況。經(jīng)導(dǎo)管灌注化療藥物或栓塞藥物。本研究采用的化療及栓塞藥物有:碘化油乳劑、明膠海綿、海藻酸鈉、絲裂霉素、5-FU、吡柔比星、奧沙利鉑。治療結(jié)束后，拔管、穿刺部位壓迫止血，穿刺側(cè)肢制動(dòng)12小時(shí)，平臥24小時(shí)，以防穿刺部位出血和血腫形成，視具體情況予以止痛、止吐、退熱、心電監(jiān)護(hù)及中醫(yī)心理護(hù)理等對(duì)癥處理。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組患者均于第一次TACE治療后每1～1.5個(gè)月復(fù)查肝功能、HBV DNA、肝臟CT，視瘤塊血供情況重復(fù)TACE治療。

1.5 檢驗(yàn)方法及療效觀察 肝功能檢測(cè)采用日本奧林巴斯公司AU5400全自動(dòng)生化分析儀，血清HBV DNA檢測(cè)采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法，試劑購(gòu)自中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司。WHO實(shí)體瘤近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):CR(完全緩解)，腫塊消失;PR(部分緩解)，腫塊縮?。?0%;MD(穩(wěn)定)，腫塊縮?。?5%或增大＜25%;PD(惡化)，腫塊增大＞25%，或出現(xiàn)新的病灶。有效率判斷為 (CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù);穩(wěn)定率判斷為 (CR例數(shù)+PR例數(shù)+MD例數(shù))/總例數(shù)。觀察兩組患者肝功能Child-Pugh評(píng)分，HBV DNA定量。實(shí)體瘤體積變化情況和兩年生存率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床轉(zhuǎn)歸 治療組出現(xiàn)25例次并發(fā)癥，其中上消化道出血9例次，肝功能衰竭6例次，肝腎綜合征3例次，肝性腦病3例次，肝癌破裂3例次，肝癌轉(zhuǎn)移1例次;對(duì)照組出現(xiàn)43例次并發(fā)癥，其中上消化道出血11例次，肝功能衰竭8例次，肝腎綜合征6例次，肝性腦病5例次，肝癌破裂9例次，肝癌轉(zhuǎn)移4例次。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療兩年后臨床轉(zhuǎn)歸 (n)

2.2 兩組患者治療前后肝臟Child-Pugh評(píng)分比較見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后肝臟Child-Pugh評(píng)分比較()

表2 兩組患者治療前后肝臟Child-Pugh評(píng)分比較()

與對(duì)照組比較，▲t=3.03，P＜0.05;▲▲t=5.51，P＜0.05

2.3 兩組患者實(shí)體瘤治療后1年療效比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者實(shí)體瘤治療后1年的療效比較 (n，%)

2.4 兩組患者生存率比較 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療后生存率比較 (%)

2.5 耐藥情況 兩組患者治療后血清HBV DNA均轉(zhuǎn)為陰性。兩年后，除了治療組有1例出現(xiàn)病毒耐藥，加用阿德福韋酯片聯(lián)合抗病毒外，其余患者均未發(fā)現(xiàn)有病毒耐藥發(fā)生。

3 討論

肝細(xì)胞癌是臨床最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一［6］。我國(guó)是HCC高發(fā)區(qū)，肝癌的治療模式已由過(guò)去的單一外科手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)橐酝饪魄谐秊橹鞯亩鄬W(xué)科綜合治療模式，這是改善預(yù)后的有效方法。病因?qū)W方面，傾向于多種因素相互作用的結(jié)果，國(guó)內(nèi)外研究一致認(rèn)為，HBV持續(xù)感染是原發(fā)性肝癌最為重要的常見(jiàn)的病因之一［7］。手術(shù)切除和肝移植是目前最為有效的治療方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，遠(yuǎn)期生存不理想，且大部分患者被診斷時(shí)已到中晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。HBV DNA在體內(nèi)長(zhǎng)期存在，難以清除，從而促進(jìn)了肝癌的發(fā)生和發(fā)展，抗病毒治療成為從病因上治療本病的重要治療方法。TACE可降低肝癌生長(zhǎng)速度，降低門(mén)靜脈受侵犯的可能，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，是目前不能手術(shù)切除根治肝癌的首選姑息療法［8］。TACE是一種侵入性操作，能顯著提高腫瘤部位藥物的有效濃度，提高對(duì)肝癌的療效，同時(shí)避免了全身用藥引起的毒副作用 (細(xì)胞毒性藥物的應(yīng)用加大肝腎功能的損害，甚至引起肝功能衰竭，從而使患者失去治療腫瘤的機(jī)會(huì)，對(duì)肝功能有較高要求)。而對(duì)于HBV DNA＞103IU/ml的肝功能失代償肝病患者，均表現(xiàn)有肝細(xì)胞的炎癥和壞死。且有研究表明介入治療可能激活 HBV DNA的復(fù)制［9，10］。恩替卡韋、拉米夫定、替比夫定均能快速有效抑制病毒復(fù)制，減低肝細(xì)胞的炎癥壞死，有利于延緩病情進(jìn)展。健肝顆粒是由田七、地龍、半夏、川芎、白芍這五味中藥為主組成的復(fù)方中藥，具有活血化瘀、化痰散結(jié)、養(yǎng)血柔肝之功效。

本研究結(jié)果顯示，HBV DNA陽(yáng)性的原發(fā)性肝癌患者在TACE治療、積極抗病毒同時(shí)聯(lián)用健肝顆粒能明顯改善其肝功能和 Child-Pugh分級(jí)，降低HBV DNA水平。雖然治療兩年后實(shí)體瘤縮小差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，但治療組在延長(zhǎng)患者生存期等方面明顯優(yōu)于對(duì)照組 (P＜0.05)。本研究表明，TACE同時(shí)采用抗病毒，輔以中藥治療在肝癌綜合治療體系中發(fā)揮重要作用，能在一定程度上降低肝癌的復(fù)發(fā)率，可能有助于延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量。這對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐有重要參考意義，但仍需大量地進(jìn)一步研究證實(shí)。

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