程 霞

（安丘市人民醫(yī)院 母嬰保健科，山東 安丘262100）

唐氏綜合征（DS）是由于人體細胞第21條染色體發(fā)生變異所致，故又被稱為21－三體綜合征[1]。由于DS的患兒智力發(fā)育遲緩，合并其他畸形的風險極大，故患兒的生存質(zhì)量差，世界上各國均把唐氏綜合征作為重點預(yù)防的先天性疾病[2]。胎兒染色體的核型分析是DS診斷的金標準，但該種檢查方式必須通過羊膜腔穿刺等有創(chuàng)方式獲取胎兒細胞，存在著宮內(nèi)感染、流產(chǎn)等風險，且核型分析所需要的時間長，價格貴，在臨床上普及的難度較大。NT（頸項透明帶厚度）、F－βhCG（游離β絨毛膜促性腺激素）與PAPP－A（妊娠血漿相關(guān)蛋白A）的檢測手段均較為簡單，通過超聲與血清學檢查即能實施，醫(yī)患雙方的接受程度較高，外國文獻所報道的上述三項指標對DS的檢出率高達90%以上[3，4]。本次研究分析了NT聯(lián)合F－βhCG及PAPP－A在妊娠早期唐氏綜合征診斷中的應(yīng)用價值，報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2008年4月－2012年12月于我院進行產(chǎn)前檢查的5574例孕婦，納入標準：①初次單胎妊娠；②無吸煙、酗酒史；③不合并高血壓、糖尿病及慢性心腦血管疾??；④35歲以上的孕婦，均已接受過羊水培養(yǎng)及血清學篩查；⑤通過超聲檢查確診胎兒無水囊瘤；⑥孕婦本人自愿簽署過書面知情同意書。所有孕婦年齡19－40歲，平均年齡（27.4±8.2）歲，向所有孕婦發(fā)放個人信息統(tǒng)計表，包括年齡、種族、居住地址、配偶的一般情況及末次月經(jīng)時間，將信息表集齊后送至科室辦公室。對血清學及超聲檢查結(jié)果為高危的孕婦進行進一步的臍帶血及羊水穿刺檢查，根據(jù)臍帶血及羊水穿刺的結(jié)果，將所有孕婦分為DS組（10例）與非DS組（5564例）。本研究通過我院倫理委員會的審批，所有參加的醫(yī)務(wù)人員均具備相應(yīng)的資質(zhì)。

1.2 方法

以末次月經(jīng)的時間為結(jié)點，在孕11－13周采用分辨免疫熒光法測定所有孕婦外周血F－βhCG及PAPP－A的水平，NT值的測定于同期進行（儀器型號：GE730，探頭頻率：2－5MHz）。將檢查的結(jié)果輸入LifecycleTM軟件分析系統(tǒng)進行風險計算，DS風險的評估參照美國醫(yī)學遺傳學協(xié)會所制定的標準，對高?；颊哌M行臍帶血及羊水穿刺。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計分析，兩組數(shù)據(jù)間計量資料使用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，將單因素分析結(jié)果中P＜0.05的因素作為自變量，將是否患DS作為因變量進行非條件logistic回歸分析，檢驗標準為0.05，當P＜0.05時，差異具有統(tǒng)計學意義。繪制受試者工作特性曲線（ROC曲線），并計算曲線下面積（AUC），對不同診斷方式的價值進行判定，同時計算出不同診斷方式的敏感性及特異性。

2 結(jié)果

2.1 血清檢查與血清檢查聯(lián)合NT測定對唐氏綜合征早期評估的準確性比較

共10例患者經(jīng)臍帶血及羊水穿刺檢查被確診為DS，血清學檢查診斷DS的敏感度為71.9%，特異度為96.8%，ROC曲線下面積為0.897（95%CI＝0.778－1.008），血清學檢查聯(lián)合 NT測定診斷DS的敏感度為84.1%，特異度為97.9%，ROC曲線下面積為0.963（95%CI＝0.945－1.014）。見圖1。

2.2 DS組與非DS組各項篩查指標比較

DS組與非 DS組平均年齡、F－βhCG、PAPP－A及NT的測定中位數(shù)值的差異比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

圖1 血清學檢查與血清學檢查聯(lián)合NT測定的ROC曲線

表1 DS組與非DS組各項篩查指標比較

2.3 DS影響因子效能的非條件多因素Logistic回歸分析結(jié)果

非條件多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示隨著年齡、F－βhCG水平及NT水平的升高，胎兒患DS的風險增加（β＞0，OR＞1），而隨著PAPP－A水平的升高，胎兒患DS的風險降低（β＜0，OR＜1）。見表2。

表2 DS影響因子效能的非條件多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

在1998年以前，我國對唐氏綜合征的產(chǎn)前篩檢僅限于年齡大于35歲的孕婦，但流行病學調(diào)查結(jié)果顯示我國胎兒為唐氏綜合征的孕婦之中，35歲以下孕婦的比例高達80%以上[5，6]。介入性的產(chǎn)前篩檢雖然準確率很高，但風險較高，不適用于廣大基層醫(yī)療單位，故孕早期的血清學篩查受到了廣大學者的重視。多項血清學指標的聯(lián)合篩查于1992年由美國學者Haddow首次應(yīng)用于臨床，由于其檢查的無創(chuàng)及便捷受到了廣大孕婦的認可，自此產(chǎn)前血清學篩查在臨床得以普及。為提高篩查的準確性，臨床研究的深入，不同的血清學指標及組合被不斷挖掘，DS在臨床的檢出率也逐漸升高[7]。

F－βhCG是由α及β亞基所組成的一種糖蛋白，約占母體hCG總量的1%－8%左右。該蛋白由胎盤的滋養(yǎng)層所分泌，對染色體的異常十分敏感。F－βhCG具有特異性極高的氨基酸肽鏈結(jié)構(gòu)，因此不會發(fā)生特異性的免疫反應(yīng)。F－βhCG不僅能夠在孕早期對DS進行診斷，在孕中期同樣有效，且對13，18三體綜合征也較為敏感，是臨床上最為常用的一種血清學指標[8]。PAPP－A由胎盤與蛻膜產(chǎn)生，在妊娠期間被大量釋放到孕婦的外周血中，其在受精卵著床、胎兒與胎盤的生長發(fā)育中均起著較為重要的作用。隨著妊娠的進展，正常孕婦體內(nèi)PAPP－A的水平不斷升高，但在妊娠早期，DS胎兒孕婦體內(nèi)PAPP－A的水平要明顯低于正常孕婦，但至孕中期，兩者血清PAPP－A水平的差異比較無統(tǒng)計學意義，美國的DS診斷指南始終將孕早期PAPP－A偏低作為DS的診斷指標。Frank M[9]等的研究結(jié)果顯示在假陽性率為5%的前提下，PAPP－A對于DS的檢出率可達45%。NT檢測對于孕早期DS的診斷價值最早由Nicaolades發(fā)現(xiàn)，大樣本量的臨床研究結(jié)果顯示孕早期NT值＞3mm時，胎兒患DS的風險大大升高，Koster[10]等通過對2萬例胎兒進行孕早期的篩查，發(fā)現(xiàn)NT對于DS的檢出率介于40%－80%之間。雖然超聲檢查方便、快捷，但NT的測量需要較高的操作水平，國外的從業(yè)者均接受過嚴格的培訓與考核，且將其與血清學檢查聯(lián)合起來，能夠提升篩查的準確性，

本次研究分析了NT聯(lián)合F－βhCG及PAPP－A在妊娠早期唐氏綜合征診斷中的應(yīng)用價值，研究結(jié)果顯示血清學檢查聯(lián)合NT測定診斷DS的ROC曲線要大于單一的血清學檢查，且多因素回歸分析的結(jié)果提示隨著年齡（β＝1.364，OR＝3.912）、F－βhCG水平（β＝1.294，OR＝3.647）及 NT水平（β＝1.408，OR＝0.488）的升高，胎兒患DS的風險增加，而隨著PAPP－A水平（β＝－1.117，OR＝0.327）的升高，胎兒患DS的風險降低。綜上所述，NT聯(lián)合F－βhCG及PAPP－A在妊娠早期唐氏綜合征診斷中的準確性較高，值得推廣。

[1]胡曉雨，邊旭明，蔣宇林，等.孕中期孕婦血清學篩查唐氏綜合征高風險與不良妊娠結(jié)局發(fā)生的關(guān)系[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2012，47（6）：427.

[2]閆麗宇，孫成娟，王 欣，等.唐氏綜合征胎盤組織中差異表達蛋白的篩選與鑒定[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46（3）：161.

[3]俞冬熠，傅 平，張戰(zhàn)紅，等.唐氏綜合征孕中期多指標聯(lián)合篩查方案適用性評估[J].中華醫(yī)學遺傳學雜志，2011，28（3）：332.

[4]劉子建，梁德楊，陳 敏，等.唐氏綜合征的產(chǎn)前診斷[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2010，45（10）：732.

[5]陸 丹.46576例孕婦的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷[J].中國實驗診斷學，2010，14（10）：1591.

[6]顧而洲，谷 茜，韓 鵬，等.唐氏綜合征產(chǎn)前篩查服務(wù)利用情況及影響因素[J].中華預(yù)防醫(yī)學雜志，2012，46（4）：307.

[7]苗正友，劉 霞，石統(tǒng)昆，等.早、中孕期整合篩查唐氏綜合征[J].中華醫(yī)學雜志，2011，91（3）：185.

[8]薛燕平，曹 燁，劉新正，等.孕中期唐氏綜合征血清篩查聯(lián)合無創(chuàng)性產(chǎn)前基因診斷價值[J].中華實用診斷與治療雜志，2011，25（6）：580.

[9]Frank M，Maymon R，Wiener Y，et al.The effect of hereditary versus acquired thrombophilia on triple test Down＇s syndrome screening[J].Prenat Diagn，2013，33（2）：191.

[10]Koster MP，Heetkamp KM，de Miranda E，et al.Comparison of risk calculation approaches in a screening programme for Down syndrome[J].J Perinat Med，2012，40（3）：259.