梁錦輝 鐘偉銘 雷章華 鄧 濱

鼻咽癌是我國南方地區(qū)常見的惡性腫瘤，目前放射治療仍然是其主要治療方法，早期鼻咽癌可獲得較好療效，但中晚期患者療效卻不甚理想，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因。因此如何降低鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高無瘤生存率和總生存率已成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)。放化聯(lián)合治療局部晚期鼻咽癌已成為廣泛共識。本文對我院進(jìn)行的誘導(dǎo)加同期放化療與單純放療治療局部晚期鼻咽癌(Ⅲ、Ⅳa期-92福州分期)的資料進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2003年7月至2007年6月，廣西梧州市紅十字會醫(yī)院共收治原發(fā)鼻咽癌病例2895例，其中行誘導(dǎo)加同期放化療者(IC組)101例，均符合以下條件:①病理類型為非角化性癌(采用WHO2003年病理分型);②治療前行鼻咽部CT、胸部X線、腹部B超、骨ECT等檢查，排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，確診為T3N0-2M0、T0-3N2M0的Ⅲ期和T4N0-3M0，T0-4N3M0的Ⅳa期(92福州分期)患者;③無嚴(yán)重心、肺功能損害，肝腎功能正常;④Karnofsky評分≥70分。同時(shí)選取同期行單純放療的102例(RT組)進(jìn)行對比。兩組臨床資料具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較/例

1.2 治療方法

所有病例按常規(guī)分割照射，每次2 Gy，每周5次，應(yīng)用不規(guī)則低熔點(diǎn)鉛擋塊等中心照射技術(shù)，鼻咽原發(fā)腫瘤劑量70～76 Gy，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)腫瘤劑量64～70 Gy，頸部預(yù)防照射50 Gy。誘導(dǎo)加同期放化療組放療前給予2個(gè)周期誘導(dǎo)化療，采用PF方案:DDP 20 mg/m2，d1-5;5-Fu 500 mg/m2，d1-5;21 天為 1 個(gè)周期。誘導(dǎo)化療結(jié)束3周后同期行放化療，同期化療于放療第1 周開始，DDP 20 mg/m2，d1-3;5-Fu 500 mg/m2，d1-3;放療第4周縮野時(shí)(36～40 Gy)進(jìn)行第2個(gè)療程的化療，化療結(jié)束繼續(xù)放療，中間不中斷。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期療效用鼻咽腫瘤全消率、頸部淋巴結(jié)全消率評定，遠(yuǎn)期療效以5年生存率進(jìn)行評定，與化療相關(guān)的血液、消化系統(tǒng)急性毒性反應(yīng)按WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評定;皮膚、黏膜急性毒性反應(yīng)按RTOG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評定。

1.4 隨訪

所有患者自治療結(jié)束開始隨訪，全部隨訪5年以上，隨訪方式采用定期來院復(fù)診，治療結(jié)束后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，2年以上每6個(gè)月隨訪1次。誘導(dǎo)加同期放化療組失訪4例，單純放療組失訪5例，末次隨訪時(shí)間為2012年6月30日。隨訪率95.6%，失訪患者以末次隨訪時(shí)間計(jì)入。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，連續(xù)性變量采用t檢驗(yàn)，兩樣品率的比較采用卡方檢驗(yàn)，等級資料的兩樣品比較采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況

兩組患者均按計(jì)劃完成治療。放療時(shí)間延長≥7天誘導(dǎo)加同期放化療組28例，單純放療組5例，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 臨床療效

近期療效:鼻咽腫瘤全消率誘導(dǎo)加同期放化療組為95.0%，單純放療組為83.3%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。頸部淋巴結(jié)全消率誘導(dǎo)加同期放化療組為94.1%，單純放療組為82.3%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

遠(yuǎn)期療效:5年總生存率(OS)誘導(dǎo)加同期放化療組為72.3%，單純放療組為51.0%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。5年無進(jìn)展生存率誘導(dǎo)加同期放化療組為68.3%，單純放療組為48.0%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

局部復(fù)發(fā):誘導(dǎo)加同期放化療組18例(17.8%)，單純放療組35例(34.3%)，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移:誘導(dǎo)加同期放化療組18例(17.8%)，單純放療組 31例(29.4%)，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 急性不良反應(yīng)

兩組急性不良反應(yīng)發(fā)生率:口腔黏膜炎(100.0%vs 98.0%)、白細(xì)胞減少(85.1%vs 38.2%)、惡心嘔吐(78.2%vs 10.8%)及放射 性皮炎(100.0%vs 96.1%)，誘導(dǎo)加同期放化療組均高于單純放療組，但僅白細(xì)胞減少、惡心嘔吐發(fā)生率兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療結(jié)束時(shí)體重下降≥5%誘導(dǎo)加同期放化療組 13例(12.9%)，單純放療組 3例(2.9%)，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組急性不良反應(yīng)比較/例

3 討論

鼻咽癌治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此研究如何提高鼻咽癌的局部控制率和降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率有著重要的臨床意義。同期放化療不但增加局部療效且可以減少或消滅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療局部晚期鼻咽癌(Ⅲ、Ⅳa期-92福州分期)的效果較好，能提高局部晚期鼻咽癌生存率已成共識。

自 1998［1］年和 2001［2］年Intergroup0099 試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表以來，歐美地區(qū)尤其是美國治療策略發(fā)生了明顯改變，已經(jīng)將同步放化療+輔助化療方案作為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。但此試驗(yàn)也飽受非議。從本世紀(jì)初至今，學(xué)者們尤其來自鼻咽癌高發(fā)區(qū)的學(xué)者進(jìn)行了大量的局部晚期鼻咽癌根治性放療與化療各種組合方式的Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)，Chan等［3］分析了香港的前瞻性研究結(jié)果，中位隨訪5.5年，放化組和單放組5年總生存率分別為70.3%和58.6%，進(jìn)一步分析顯示，同期放化療明顯提高了T3-4期患者的無進(jìn)展生存率和總生存率。Lee等［4］報(bào)道了他們的研究結(jié)果:同期放化療組(172例)的3年無失敗生存率明顯高于單純放療組(176例)，局部區(qū)域無失敗生存率亦明顯高于單純放療組，而兩組的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率及總生存率則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同期放化療組的Ⅳ級急性毒性反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于單純放療組。目前的證據(jù)是同步放化療明顯優(yōu)于單純放療［5］，此方案已作為高發(fā)地區(qū)患者標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

同期化療可以提高中晚期鼻咽癌患者的生存率，已在不同的臨床研究中得到證實(shí)。但是，在同期放化療的研究中，生存率的提高多有賴于局部控制率的提高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率并未明顯下降。由于同期化療中采用的化療劑量較低，因此化療的作用可能更多的是局部協(xié)同作用，同期放化療后，患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍居高不下。有關(guān)化療已有多個(gè)臨床隨機(jī)研究及Meta分析均未能說明輔助化療和誘導(dǎo)化療可提高總生存率，但能降低5年局部復(fù)發(fā)率(18%)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(13%)［6］。同期放化療后再行輔助化療，患者的依從性差，為此誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療逐漸受到更多的關(guān)注，有可能成為進(jìn)一步提高Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌患者生存率的治療方式。

本研究結(jié)果顯示，誘導(dǎo)加同期放化療組較單純放療組5年總生存率、5年無進(jìn)展生存率均有提高，差異有顯著性(P＜0.05)。局部復(fù)發(fā)率降低，兩組比較差異有顯著性(P＜0.05)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率也有降低，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。這與香港Chan等［3］同期放化療明顯提高無進(jìn)展生存率和總生存率一致;與Lee等［4］同期放化療組的3年無失敗生存率、局部區(qū)域無失敗生存率高一致，但是，本研究在同期放化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用誘導(dǎo)化療，增加了化療強(qiáng)度，與單純放療相比降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、提高了總生存率，而Lee等［4］3年總生存率無明顯差異估計(jì)為隨訪時(shí)間短有關(guān)。國內(nèi)賀秋冬等［7］報(bào)道83例Ⅲ～ⅣA期鼻咽癌初治患者分為試驗(yàn)組44例，對照組39例。兩組患者均進(jìn)行相同的常規(guī)分割根治性二維放療，試驗(yàn)組在放射治療前接受2個(gè)周期新輔助化療，采用PF方案，新輔助化療結(jié)束后2周，行同步放化療，對照組僅行同步放化療。結(jié)果新輔助化療加同步放化療較單純同步放化療降低了2年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，2年局部復(fù)發(fā)率和生存率相近。本研究誘導(dǎo)加同期放化療組與單純放療組比較也降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，與其不同的是，因其對照組為同步放化療，故未顯示出局部復(fù)發(fā)率和生存率的差異，而本研究與單純放療相比降低了局部復(fù)發(fā)率、提高了生存率。梁穎等［8］報(bào)道誘導(dǎo)加同期順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案化療3～5個(gè)療程聯(lián)合放療75例鼻咽癌與同時(shí)期單純放療的局部晚期患者460例的生存期進(jìn)行比較，Ⅲ期患者單純放療組中位生存期和中位無瘤生存期分別為85.1個(gè)月和82.9個(gè)月，而化療加放療組為94.5個(gè)月和89.5個(gè)月(P＜0.05);Ⅳa期患者單純放療組中位生存期和中位無瘤生存期分別為44.4個(gè)月和40.3個(gè)月，化療加放療組為82.4個(gè)月和69.6個(gè)月(P＜0.05)。提示誘導(dǎo)加同期放化療較單純放療提高了Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌患者的無瘤生存率和總生存率，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果說明，與單純放療相比，誘導(dǎo)化療結(jié)合同期放化療，既降低了局部復(fù)發(fā)率，又降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，從而提高了總生存率。

本研究結(jié)果顯示，鼻咽腫瘤全消率及頸部淋巴結(jié)全消率誘導(dǎo)加同期放化療組明顯高于單純放療組(P＜0.05)，失敗模式比較中發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)加同期放化療組的局部復(fù)發(fā)率比單純放療組要顯著降低，這與誘導(dǎo)加同期放化療組近期的腫瘤全消率高一致，說明近期的腫瘤全消率有提高，局部復(fù)發(fā)率也降低，與傅敬忠等［9］的同期放化療結(jié)果一致。盡管誘導(dǎo)加同期放化療組較單純放療組降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，差異有顯著性，但誘導(dǎo)加同期放化療組仍有17.8%出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，估計(jì)為治療時(shí)已有微小轉(zhuǎn)移灶或化療強(qiáng)度仍未夠，或是與腫瘤敏感性及療效與預(yù)后因素有關(guān)。這部分患者只要身體情況能耐受，仍可采用挽救性治療。

DDP是目前眾多化療藥物中消化道反應(yīng)較重的藥物，且具有較明顯的腎臟毒性、骨髓抑制反應(yīng)及聽神經(jīng)毒性;5-Fu有嚴(yán)重的消化道及口腔黏膜反應(yīng)。本研究中因不良反應(yīng)作用使放療中斷≥1周者兩組比較差異有顯著性。治療結(jié)束時(shí)體重下降≥5%者(12.9%vs 2.9%)兩組比較差異有顯著性。放化組的口腔黏膜炎、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐及放射性皮炎發(fā)生率均高于對照組，但只有白細(xì)胞減少(85.1%vs 38.2%)、惡心嘔吐(78.2%vs 10.8%)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管其急性毒性反應(yīng)較重，但經(jīng)對癥處理后均能按計(jì)劃完成治療。國內(nèi)溫宗秋等［10］的一項(xiàng)關(guān)于PF方案同期放化療在鼻咽癌治療中的耐受性研究表明，因?yàn)椴l(fā)較嚴(yán)重的消化道反應(yīng)、骨髓抑制、皮膚反應(yīng)、口腔黏膜炎等毒副作用，放療期間能夠全部按計(jì)劃完成聯(lián)合化療者僅37.5%，這一結(jié)果與香港Chan等［3］進(jìn)行的同類研究成果相符，因而提出同期放化療可能對提高生存率有意義，但對使用的化療方案應(yīng)做進(jìn)一步的研究。同期放化療中取消5-Fu從而可減少皮膚和口腔黏膜毒性反應(yīng)的發(fā)生，不延長患者住院時(shí)間，相應(yīng)可減少其住院費(fèi)用。Rotman等［11］認(rèn)為與單純放療相比，化療加放療肯定會增加毒副反應(yīng)，但不能因?yàn)槎靖狈磻?yīng)增加就放棄化療，關(guān)鍵看治療增益比。

綜上所述，本研究結(jié)果說明誘導(dǎo)化療結(jié)合同期放化療，既降低了局部復(fù)發(fā)率，又降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，從而提高總生存率。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，尤其調(diào)強(qiáng)適形放射治療在臨床的普遍使用，已初步顯示出通過單純放療即可提高局部區(qū)域控制率［12］，是否調(diào)強(qiáng)放療與同期化療或誘導(dǎo)化療結(jié)合會進(jìn)一步提高療效;選擇合適藥物，減少毒性反應(yīng)的發(fā)生，不延長患者住院時(shí)間，相應(yīng)減少患者住院費(fèi)用，需要我們進(jìn)一步研究。

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