徐綺膩 陳 蕾 鄭 瑾

化療是治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的1種重要手段。蒽環(huán)類和紫杉類藥物是治療晚期乳腺癌的常用有效藥物，但臨床仍有20%～30%的患者產(chǎn)生耐藥性。對此類化療失敗的患者，仍需尋找高效、低毒且價格相對適宜的二線化療方案。為此，我們選用長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療紫杉類或蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌，觀察其療效及毒副作用，現(xiàn)將初步結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年8月1日至2012年1月30日汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院收治經(jīng)病理檢查確診的、ADM(多柔比星)和(或)Taxol(紫杉醇)治療后失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者29例，均為女性。年齡25～69歲，中位年齡49歲。其中單純癌6例，浸潤性導(dǎo)管癌17例，髓樣癌3例，大汗腺樣癌1例，硬癌2例。轉(zhuǎn)移部位:淋巴結(jié)21例，肺部17例，肝臟9例，胸膜5例，胸壁4例，骨6例。絕經(jīng)前18例，絕經(jīng)后11例。有可測量的客觀病灶，轉(zhuǎn)移灶經(jīng)X線、CT或MRI、骨掃描等檢查確診，1個轉(zhuǎn)移灶15例，2個轉(zhuǎn)移灶9例，3個以上轉(zhuǎn)移灶5例。其中18例曾用紫杉類藥物，22例用過蒽環(huán)類藥物(其中11例曾接受蒽環(huán)類因心臟毒性、靜脈炎等更改紫杉類藥物)。Karnofsky評分70～90分，預(yù)計生存3個月以上。化療前肝腎功能、血常規(guī)正常，至少化療2個周期以上。所有患者簽署化療知情同意書。ADM或Taxol治療后失敗標(biāo)準(zhǔn)為:①術(shù)后采用含ADM或Taxol的方案輔助治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者;②晚期乳腺癌采用含ADM或Taxol的方案治療過程中出現(xiàn)病情進展者。

1.2 治療方法

長春瑞濱25 mg/m2加生理鹽水100 ml，PICC靜脈點滴(15 min)，第1、8 d;卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，商品名:希羅達)1 000 mg/m2，餐后30 min口服，2次/天，第1～14 d。治療前后給予止吐藥物及根據(jù)病情使用G-CSF支持治療，骨轉(zhuǎn)移患者同時應(yīng)用唑來膦酸治療。每21 d為1個周期，因不良反應(yīng)延遲治療不超過7 d。2個周期后評價療效，有效者化療4個周期以上?；熐昂蠹爸委熯^程中定期復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、心電圖、胸腹部CT、B超、ECT等檢查。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)

療效按WHO標(biāo)準(zhǔn)評價:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，有效(RR)為CR+PR。疾病進展時間(TTP)指從化療開始至客觀證據(jù)表明疾病進展的時間。生存時間指從化療開始至死亡或末次隨診時間。不良反應(yīng)亦按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為:0(無)、Ⅰ(輕度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)和Ⅳ(威脅患者生命)五級。手足綜合征分級:Ⅰ級，麻木、感覺遲鈍、無痛性腫脹和(或)紅斑，不影響日常生活;Ⅱ級，痛性腫脹和(或)紅斑，影響日常生活;Ⅲ級，濕性脫屑，潰瘍、水泡和(或)疼痛，無法進行日常生活。

臨床受益反應(yīng)(CBR)［1］:CBR是評價難治性腫瘤的一個臨床指標(biāo)，包括3個方面的評價:患者的疼痛強度改變即止痛有效、KPS評分和體質(zhì)量變化。止痛有效:疼痛評分降低50.0%以上或鎮(zhèn)痛藥物用量減少50.0%以上，至少持續(xù)4周;KPS評分有效:KPS改善至少20分以上持續(xù)4周;體質(zhì)量改善有效:體質(zhì)量增加(非體液潴留)≥7.0%。CBR評估:疼痛評分或鎮(zhèn)痛藥用量、KPS評分、體質(zhì)量3項指標(biāo)中1項有效、其他2項穩(wěn)定者為有效;3項指標(biāo)全部穩(wěn)定者為穩(wěn)定，其中任何1項無效即為無效。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

29例患者共接受124個周期治療，中位治療周期為4個周期(2～10個周期)，完全緩解(CR)1例;部分緩解(PR)13例，占 44.8%(95%CI，28%～62%);穩(wěn)定(SD)10例，占 34.5%(95%CI，18%～51%)，其中4例患者穩(wěn)定維持6個月以上;進展(PD)5例，占17.2%(95%CI，7%～28%)。有效率(CR+PR)達48.3%。近期療效的相關(guān)影響因素見表1。中位疾病進展時間(TTP)為 5.2 個月(95%CI，4.0～6.4 個月)，中位總生存期(OS)為 18.2 個月(95%CI，14.9～21.5 個月)，見圖1。

圖1 NVB+CAPE治療晚期乳腺癌生存曲線

2.2 CBR 評估

按CBR評價標(biāo)準(zhǔn)，29例中14例為有效，占48.3%(95%CI，31%～66%)。23例伴疼痛患者中 19例(65.5%)止痛藥使用量減少或疼痛程度降低≥50.0%，12例(40.7%)患者疼痛完全緩解;化療后KPS評分增加在20分及其以上者17例(58.6%)。體質(zhì)量增加(≥7%)者9例(31.0%)。

2.3 不良反應(yīng)

最常見的副作用為骨髓抑制及手足綜合征。其中Ⅲ～Ⅳ級白細胞減少發(fā)生率為34.5%(10/29)，血小板減少發(fā)生率為17.2%(5/29)。血紅蛋白減少發(fā)生率為13.9%(4/29)。血液毒性一般在化療發(fā)生率為7～10天后發(fā)生，85.0%病例需使用集落刺激因子以促進白細胞回升。手足綜合征發(fā)生率為44.4%(13/29)，均為1～2級，主要表現(xiàn)為指趾末端疼痛感、腫脹、感覺遲鈍、麻木、皸裂、皮膚粗糙，個別患者手掌紅腫，脫皮，以頭面部和肢體遠端突出。其他不良反應(yīng)如皮膚色素沉著6.9%(2/29)，肌肉酸痛20.7%(6/29)、胃腸道反應(yīng) 27.6%(8/29)，10.3%(3/29)患者發(fā)生輕度口腔黏膜損害。所有患者置PICC管化療，無靜脈炎發(fā)生。100%病例發(fā)生脫發(fā)，無肝功能損害、心臟毒性及化療相關(guān)性死亡，見表2。

表1 NVB+CAPE治療29例晚期乳腺癌的療效分析/例

表2 NVB+CAPE治療晚期乳腺癌的不良反應(yīng)/例

3 討論

乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤之一。文獻［2］報告，患者在就診時50%～70%已有腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而死于乳腺癌的病例作尸檢，約60%～80%有肺轉(zhuǎn)移，50%～60%有肝轉(zhuǎn)移，50%有骨轉(zhuǎn)移。對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌任何姑息性化療方案的有效性和毒性的權(quán)衡都是應(yīng)被考慮的重要因素。難治性乳腺癌是指曾用至少兩個以上方案，包括ADM、TAXOL、5-Fu等，但病變?nèi)晕吹玫娇刂频耐砥谀[瘤［3］。一般認為，對于蒽環(huán)和(或)紫杉類方案化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，目前臨床上以經(jīng)驗性治療為主。而對這類患者可考慮的化療藥物有:卡培他濱、NVB、吉西他濱和鉑類，采取單藥或聯(lián)合化療。NVB是法國開發(fā)的半合成長春花生物堿，其作用機制為通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管解聚，使細胞分裂停止于有絲分裂中期，抗癌譜廣，且長春瑞濱這種細胞毒藥物已被證實對于既往應(yīng)用過蒽環(huán)類和紫杉類藥物的轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有低毒、有效的優(yōu)勢［4］?？勺鳛榻饩戎委熕幬铮傆行食^ 60%，單藥有效率為20%［5］。

卡培他濱(希羅達)是氟尿嘧啶(5-Fu)的前體，屬于1種新的口服腫瘤內(nèi)激活氟脲嘧啶類藥物，口服后被主要存在于肝臟和腫瘤組織內(nèi)的胞苷脫氨酶代謝轉(zhuǎn)化，在腫瘤組織內(nèi)被胸苷磷酸化酶(TP)轉(zhuǎn)化為5-氟脲嘧啶，由于正常組織中的TP活性較低，所以具有“靶向性”抗腫瘤作用［6］。此外CAP屬于細胞周期特異性藥物，延長作用時間比提高劑量更能增加療效，每天口服2次的用藥方式能有效模擬5-Fu的持續(xù)靜脈給藥的作用機制，達到5-Fu持續(xù)靜脈給藥的效果，提高了其抗腫瘤的療效，比靜脈用藥更便捷，并發(fā)癥少［7］。

卡培他濱聯(lián)合長春瑞濱治療晚期乳腺癌國內(nèi)外均有報道?；A(chǔ)研究［8］表明乳腺癌組織中TP表達陽性率高達80.9%。因此卡培他濱對TP高表達的乳腺癌細胞非常敏感，同時，長春瑞濱可通過上調(diào)TP酶而與卡培他濱起協(xié)同作用，2種藥物一方面有明顯的藥理增強作用，另一方面作用機制不同，主要毒性互不交叉，無藥物交叉耐藥發(fā)生，是較為理想的聯(lián)合模式，已在多個國家被批準(zhǔn)用于紫杉類和(或)蒽環(huán)類治療失敗的晚期乳腺癌患者。Vonminekwitz等［9］報道卡培他濱聯(lián)合長春瑞濱治療耐藥的晚期乳腺癌獲得61%的有效率，國內(nèi)盧紅文等［10］在卡培他濱聯(lián)合長春瑞濱治療晚期乳腺癌的試驗中獲得45.8%的有效率。Estévez等［11］報道長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌31例，有效率為49%，其中CR4例，PR11例，TTP為7.6個月，中位生存時間為27.2個月。我們應(yīng)用長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類/紫杉類耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效率為48.3%，多數(shù)患者轉(zhuǎn)移灶縮小，尤其對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及胸壁浸潤者有良好的療效，與國內(nèi)外報道基本一致。CBR評價有效者占48.3%(95%CI，31%～66%)，在緩解疼痛、提高 KPS評分等方面效果較好。本方案主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、手足綜合征和胃腸道反應(yīng)等。骨髓抑制以白細胞減少為主，Ⅲ～Ⅳ級占34.5%，但均為可逆性，應(yīng)用重組人粒細胞集落刺激因子治療后均可恢復(fù)正常;手足綜合征發(fā)生率為44.8%，以Ⅰ～Ⅱ級為主，考慮與應(yīng)用大劑量維生素等預(yù)防措施有關(guān);本組患者因采用了PICC置管輸液技術(shù)，無1例發(fā)生靜脈炎。

總之，卡培他濱聯(lián)合長春瑞濱或吉西他濱方案對蒽環(huán)類和(或)紫杉類藥物治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，效好較好，不良反應(yīng)可耐受，值得臨床借鑒。

［1］Burris HA 3rd，Moore MJ，Andersen J，et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial〔J〕.J Clin Oncol，1997，15(6):2403.

［2］Guarneri V，Conte PF.The curability of breast cancer and the treatment of advanced disease.〔J〕.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2004，(Suppl 1):149.

［3］Gonzalez-Angulo AM，Morales-Vasquez F，Hortobagyi GN.Overview of resistance to systemic therapy in patients with breast cancer〔J〕.Adv Exp Med Biol，2007，608:1.

［4］Ozkan M，Berk V，Kaplan MA，et al.Gemcitabine and cisplatin combination chemotherapy in triple negative metastatic breast cancer previously treated with a taxane/anthracycline chemotherapy;multicenter experience〔J〕.Neoplasma，2012，59(1):38.

［5］Freyer G，Delozier T，Lichinister M，et al.Phase II study of oral vinorelbine in first-line advanced breast cancer chemotherapy〔J〕.J Clin Oncol，2003，21(1):35.

［6］Morishita M，Leonard RC.Capecitabine and docetaxel combination for the treatment of breast cancer〔J〕.Women Health(Lond Engl)，2008，4:11.

［7］Glück S，McKenna EF Jr，Royce M.XeNA:capecitabine plus docetaxel，with or without trsatuzumab，as preoperative therapy for early breast cancer〔J〕.1nt J Med Sci，2008，5(6):341.

［8］姜麗娜，丁世英，熊慧華，等.胸苷磷酸化酶在瘤組織中表達的研究〔J〕.中華腫瘤雜志，2004，26(5):297.

［9］Vonminekwitz G.Capecitabine(Xeloda)combined with vinorelbine in treatment for advanced patients wiht metastatic breast cancer〔J〕.Eur J Cancer，2003，1(suppl 5):s1l4.

［10］盧紅文，杭曉聲.卡培他賓聯(lián)合長春瑞賓治療晚期乳腺癌〔J〕.中國藥師，2006，9(9):842.

［11］Estévez LG，Batista N，Sdnchez-Rovira P，et al.A Phase Ⅱstudy of capecitabine and vinorelbine in patients with metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines and taxanes〔J〕.Clin Breast Cancer，2008，8(2):149.