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        貝伐單抗相關(guān)性高血壓的發(fā)生及處理

        2013-11-22 05:29:30嚴(yán)芳沈倩劉紅云
        實用癌癥雜志 2013年6期
        關(guān)鍵詞:高血壓療效

        楊 琳 嚴(yán)芳 沈倩 劉紅云

        新生血管形成(angiogenesis)是惡性腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[1]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是血管生成最重要的調(diào)節(jié)因子[2]。抑制血管生成能顯著提高抗腫瘤治療的療效,目前抗血管生成靶向藥物已廣泛應(yīng)用于多種實體腫瘤的治療。貝伐單抗(bevacizumab)是第一個被美國批準(zhǔn)的抗血管生成靶向藥物,高血壓是其常見不良反應(yīng)之一[3]??刂撇患训母哐獕翰粌H導(dǎo)致心血管事件、腎臟疾患和中風(fēng),而且直接導(dǎo)致抗腫瘤治療中斷,臨床獲益受限,而且高血壓已被報道可能作為預(yù)測貝伐單抗臨床療效的重要生物指標(biāo)[4],因而越來越被人們所重視。我們自2010年1月至2012年5月對53例惡性腫瘤患者應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合化療,現(xiàn)就其治療后高血壓的發(fā)生、處理、轉(zhuǎn)歸情況及高血壓與貝伐單抗臨床療效間的關(guān)系進行探討。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        2010年2月至2012年5月,我院應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合化療治療53例惡性腫瘤患者,其中男性29例,女性24例,年齡19~78歲,平均年齡52.6歲,均經(jīng)病理或細胞學(xué)檢查確診為惡性腫瘤,其中結(jié)腸癌20例、直腸癌18例、非小細胞肺癌5例、乳腺癌4例、膠質(zhì)母細胞瘤3例、宮頸癌2例、卵巢癌1例。應(yīng)用貝伐單抗治療中位周期數(shù)為6個周期(2~21個周期)。結(jié)直腸癌聯(lián)合化療方案包括:FOLFOX4(奧沙利鉑+CF+5-Fu);XELOX(希羅達+奧沙利鉑);希羅達;FOLFIRI(伊立替康+CF+5-Fu);伊立替康+雷替曲塞。非小細胞肺癌化療方案包括紫杉醇+卡鉑和培美曲塞。膠質(zhì)母細胞瘤化療方案包括伊立替康和替莫唑胺。宮頸癌化療方案包括吉西他濱+卡鉑和伊立替康。卵巢癌化療方案包括紫杉醇+卡鉑。

        病例資料均詳細記錄患者既往病史、體格檢查(包括基線血壓值)、尿常規(guī)等。既往高血壓患者,需在應(yīng)用貝伐單抗治療前控制血壓。血壓控制標(biāo)準(zhǔn):收縮壓(systolic blood pressure,SBP)< 140 mmHg,舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)<90 mmHg。

        1.2 治療方法

        貝伐單抗每次7.5 mg/kg,聯(lián)合化療,每3周為1個周期,直至病情進展或出現(xiàn)無法耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)。每位患者均記錄治療前及治療后(前6周每周至少1次,以后至少每3周1次)的血壓值。高血壓根據(jù)通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)V 3.0版進行分級。記錄發(fā)生貝伐單抗相關(guān)性高血壓患者的降壓治療方法及血壓轉(zhuǎn)歸情況。

        患者每6~8周行影像學(xué)檢查,按照實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.0版進行療效評價,分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stable diease,SD)、疾病進展(progession of disease,PD)。疾病控制率(disease control rate,DCR)=CR+PR+SD。

        1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

        應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析,采用單因素分析法(Univariate analysis)評估高血壓對貝伐單抗臨床療效的預(yù)測作用。

        2 結(jié)果

        2.1 臨床療效

        53例均可評價療效,其中CR 2例(3.8%),PR 15例(28.3%),SD 24例(45.3%),PD 12例(22.6%),DCR為77.4%。發(fā)生高血壓患者10例,其中CR 1例(10.0%),PR 3例(30.0%),SD 4例(40.0%),PD 2例(20.0%),DCR 為 80.0%。

        2.2 高血壓發(fā)生、分級及處理

        發(fā)生貝伐單抗相關(guān)性高血壓10例(18.9%),高血壓出現(xiàn)的中位時間為46天(8~162天)。依據(jù)CTCAE V 3.0 進行高血壓分級,1 級4例(7.5%),2 級3例(5.7%),3級 3例(5.7%),無 4 或 5 級高血壓發(fā)生。1級患者調(diào)節(jié)生活方式后,2例血壓恢復(fù)正常,2例仍未達控制標(biāo)準(zhǔn),口服降壓藥硝苯地平緩釋片(10 mg/天)后,血壓控制穩(wěn)定。2級患者中,1例口服血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)培哚普利(4 mg,qd),2例口服鈣離子拮抗劑(硝苯地平緩釋片,10 mg,bid),血壓控制穩(wěn)定。3級患者3例,既往均有高血壓病史,治療前口服硝苯地平緩釋片(10 mg,bid),血壓控制穩(wěn)定,發(fā)生貝伐單抗相關(guān)性高血壓后,聯(lián)合利尿劑(雙氫克尿噻,25 mg,bid)+ACEI(培哚普利,4 mg,qd)治療,血壓得以控制。無1例患者因高血壓導(dǎo)致貝伐單抗治療減量或中斷治療。

        2.3 高血壓與療效的關(guān)系

        單因素分析顯示,發(fā)生高血壓患者與未發(fā)生高血壓患者臨床療效比較,無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=1.393,P=0.707)(表1)。

        表1 單因素分析表(例,%)

        3 討論

        貝伐單抗是1種人源化的抗VEGF單克隆抗體,通過阻斷VEGF與內(nèi)皮受體結(jié)合,抑制腫瘤微血管生長。與其他抗血管生成靶向藥物如索拉非尼[5]和蘇尼替尼[6]一樣,貝伐單抗可導(dǎo)致血壓顯著而持續(xù)的升高。Meta分析顯示,貝伐單抗發(fā)生各級高血壓的平均比例為25%(21%~30%),低劑量貝伐單抗(≤7.5 mg/kg·次)發(fā)生高血壓的比例2.7%~32%;高劑量貝伐單抗(10或15 mg/kg·次)發(fā)生高血壓的比例為17.6%~36%[2]。本研究中貝伐單抗導(dǎo)致高血壓發(fā)生率為18.9%,導(dǎo)致嚴(yán)重高血壓(3~4級)發(fā)生率為5.7%,較國外文獻報道的低,可能與國內(nèi)多使用低劑量貝伐單抗(7.5 mg/kg·次)有關(guān)。

        抗血管藥物導(dǎo)致高血壓的發(fā)病機制目前尚未完全明確,可能與其導(dǎo)致體循環(huán)血管阻力(systemic vascular resistance,SVR)增加有關(guān)[7]。高血壓治療藥物種類多,合理使用能使絕大多數(shù)患者血壓得以控制,從而避免發(fā)生相關(guān)心腦血管事件,以及貝伐單抗減量或停藥。因此,推薦接受貝伐單抗治療的患者在治療中,全程監(jiān)測血壓,尤其在第1個周期更要密切觀察。

        文獻報道,貝伐單抗導(dǎo)致的高血壓患者中,27%的患者需要使用降壓藥,其中ACEI類占33.3%,β受體阻滯劑占29%,其他抗高血壓藥物,包括利尿劑占26.6%,鈣通道拮抗劑占22.7%,血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker,ARB)占 15%,其他藥物占9.7%[8]。ACEI和ARB通過阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)以降壓,在合并蛋白尿時應(yīng)優(yōu)先選用。通過降壓治療,大多數(shù)患者的血壓均可得到控制。本研究也顯示10例發(fā)生貝伐單抗相關(guān)高血壓的患者在經(jīng)過合理降壓治療后,血壓均恢復(fù)至正常,無患者因為高血壓危象或難以控制的高血壓而導(dǎo)致貝伐單抗減量或停藥。

        貝伐單抗相關(guān)高血壓最近被建議可能作為其臨床療效的預(yù)測因子。Osterlund等研究結(jié)果顯示任何級別的高血壓均能預(yù)測貝伐單抗治療的臨床獲益[9],而在另一項研究結(jié)果中,只有2~4級的高血壓才能預(yù)測貝伐單抗的獲益[10]。目前,關(guān)于高血壓是否能預(yù)測貝伐單抗的臨床療效,以及采用何種指標(biāo),包括血壓上升的速率、升高的數(shù)值和開始上升的時間等,均存在爭議。本研究結(jié)果顯示:是否發(fā)生高血壓不能預(yù)測貝伐單抗的治療療效。由于樣本量有限,病種及聯(lián)合化療方案不一致,尚需開展進一步研究。

        綜上所述,高血壓是貝伐單抗治療中常見的不良反應(yīng),以輕中度為主,降壓治療后大多數(shù)患者血壓可以控制,無需調(diào)整貝伐單抗劑量或停用,高血壓的發(fā)生對貝伐單抗的臨床療效無預(yù)測作用。

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