陳 策,王 舟,毛宇鴻,馬銀輝,王 偉

(陜西師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，陜西 西安 710062)

目前有機(jī)小分子催化劑在各領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，引起了越來越多的化學(xué)工作者的關(guān)注. 脯氨酸及其衍生物作為有機(jī)小分子催化劑的杰出代表，它具有酶催化劑和金屬有機(jī)催化劑所不具備的多項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)：來源廣泛、價(jià)格便宜、反應(yīng)操作簡單且選擇性高等，它主要用于醛酮的直接Aldol反應(yīng)[1-3]、不對(duì)稱Mannich反應(yīng)[4-5]和不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)[6-7]等的不對(duì)稱催化，并且大部分反應(yīng)都可以得到比較理想的收率和立體選擇性. 然而脯氨酸在催化反應(yīng)時(shí)還存在較多不足之處，如催化劑的用量大(30%)、在有機(jī)溶劑中的溶解性較小、可回收性差等. 2000年LIST等人[8-9]在研究中發(fā)現(xiàn)，在脯氨酸的4-位上引入不同取代基時(shí)，不僅可以增加催化劑催化反應(yīng)的立體選擇性，而且還可以改善催化劑的溶解性，催化劑的用量也有明顯降低. 為此作者設(shè)計(jì)在保留脯氨酸的催化活性中心的同時(shí)，在親水性極強(qiáng)的脯氨酸分子的非催化部位引入不同的疏水性基團(tuán)，增加其在有機(jī)溶劑中的溶解度，同時(shí)提高催化活性. 據(jù)此設(shè)計(jì)合成了幾種4-取代-L-脯氨酸類手性催化劑，即在4-羥基-L-脯氨酸的4-位上引入不同的芐氧基實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo). 目前有關(guān)這方面工作的文獻(xiàn)報(bào)道很少，且大多數(shù)報(bào)道都采用了高沸點(diǎn)的N,N-二甲基甲酰胺作為溶劑[10]，此溶劑很難除去，給反應(yīng)的后處理帶來了不便，而且不利于回收，也給環(huán)境帶來了一定污染. 作者采用THF作為溶劑，很好地解決了這一問題，在合成的幾種目標(biāo)化合物中，(4R)-(4-甲氧基芐氧基)-(2S)-脯氨酸為新化合物，未見文獻(xiàn)報(bào)道.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AM-300超導(dǎo)核磁共振儀(美國Bruke公司)；X-5型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京泰克儀器有限公司)；高分辨質(zhì)譜儀(美國Bruke公司，ESI). Boc-4-羥基-L-脯氨酸(分析純，上海求得生物化工有限公司)，氫化鈉(60%)，芐基溴，4-甲基芐基溴，THF(嚴(yán)格無水處理后現(xiàn)蒸現(xiàn)用)，二氯甲烷，乙酸乙酯，正己烷均為市售分析純?cè)噭?4-甲氧基芐基溴(實(shí)驗(yàn)室自制)，4-溴芐基溴(實(shí)驗(yàn)室自制).

1.2 合成路線

目標(biāo)化合物的合成路線見圖1.

圖1 4-取代-L-脯氨酸衍生物的合成路線Fig.1 The synthetic route of 4-substituted-L-proline derivatives

1.3 4-取代-L-脯氨酸衍生物的合成[11-13]

1.3.1 (4R)-(4-甲基芐氧基)-(2S)-脯氨酸(1a)的合成

將2.81 g (12.1 mmol)化合物2溶于80 mL 無水THF中. 冰浴條件下，加入1.02 g (25.5 mmol) 60 % NaH，室溫下攪拌3 h，然后將4.2 g (24.6 mmol) 4-甲基芐基溴溶于5 mL THF中再緩慢滴加到上述體系中，室溫反應(yīng)5 h，加入冰水淬滅反應(yīng). 用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，水相在0 ℃下用5 mol/L HCl調(diào)節(jié)pH至3～4，然后再用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮除去溶劑得黃色油狀物(3a) 3.33g，產(chǎn)率82.2%.

Boc-(4R)-(4-甲基芐氧基)-(2S)-脯氨酸(3a)：1H NMR(CDCl3)δ:1.44(s,9H,(-CH3)3C), 2.05～2.12 (m,2H,3-CH2), 2.33(s,3H,-CH3), 3.45～3.71(m,2H,5-CH2), 4.16(s,1H,2-CH), 4.44～4.50 (m,3H,4-CH,PhCH2), 7.13～7.18(dd,4H,ArH).13C NMR(CDCl3)δ: 21.13, 25.60, 36.66, 52.03, 58.05, 68.85, 80.62, 81.59, 128.88, 128.60, 134.60, 137.62, 156.30, 178.47.

稱取1.34 g (4.16 mmol)化合物3a溶解在8 mL干燥的二氯甲烷中，然后將8 mL三氟乙酸溶解在8 mL二氯甲烷中，冰浴條件下逐滴加入到上述體系中，攪拌30 min后停止反應(yīng)，減壓除去三氟乙酸和二氯甲烷，得褐色黏稠狀液體(4R)-芐氧基-(2S)-脯氨酸三氟乙酸鹽. 加入1 mL 水溶解，然后用氨水調(diào)節(jié)pH至6.5左右，加入丙酮攪拌析出白色固體，抽濾，真空干燥，得白色固體(1a) 0.92 g，產(chǎn)率94.2%.

(4R)-(4-甲基芐氧基)-(2S)-脯氨酸(1a)：1H NMR(D2O)δ: 1.89～2.05(m,2H,3-CH2), 2.32 (s,3H, Ph-CH3), 2.55～3.33(m,2H,5-CH2), 4.08～4.11(d,1H, 2-CH), 4.29(s,1H,4-CH ), 4.52(s,2H, PhCH2), 6.99～7.25(dd,4H,ArH). HRMS(ESI): [M+]=235.113 8.

1.3.2 化合物1b，1c和3d的合成

利用與合成1a相似的方法，分別合成出了1b，1c和3d.

Boc-(4R)-(4-甲氧基芐氧基)-(2S)-脯氨酸(3b)：淡黃色固體1.04 g，產(chǎn)率 35.7%.1H NMR(CD3SOCD3)δ: 1.39(s,9H,(-CH3)3C), 1.94～1.99(m,1H,3-CHH), 2.31～2.39(m,1H,3-CHH), 3.42～3.50(m,2H,5-CH2), 3.84(s,3H,-OCH3), 4.01～4.12(m,2H,4-CH,2-CH), 4.40～4.46 (s,2H, PhCH2), 7.07～7.32(dd,4H,ArH).13C NMR(CD3SOCD3)δ: 28.55, 36.23, 51.92, 56.73, 58.14, 69.27, 76.83, 79.47, 110.88，112.97, 128.97, 132.78,155.33,174.53.

(4R)-(4-甲氧基芐氧基)-(2S)-脯氨酸(1b)：淡黃色固體0.38 g，產(chǎn)率51.3%.1H NMR(D2O)δ:1.99～2.15(m,2H, 3-CH2), 2.45～3.03(m,2H,5-CH2), 3.75(s,3H,Ph-OCH3), 4.01～4.09 (d,1H, 2-CH), 4.33(s,1H,4-CH), 4.49(s,2H PhCH2), 7.01～7.29(dd,4H,ArH). HRMS(ESI): [M+]=251.109 7.

Boc-(4R)-(4-溴芐氧基)-(2S)-脯氨酸(3c)：黏稠狀黃色液體2.44 g，產(chǎn)率67.7%.1H NMR (CDCl3)δ: 1.46(s,9H,(-CH3)3C),2.13～2.15(m,1H,3-CHH), 2.33～2.43(m,1H,3-CHH), 3.48～3.73(m,2H,5-CH2), 4.17(s,1H,2-CH), 4.37～4.68(m,3H,4-CH,PhCH2), 7.17～7.48(dd,4H,ArH).13C NMR(CDCl3)δ: 28.34, 37.25, 52.36, 58.25, 58.25, 70.45, 80.66, 81.70, 122.22, 129.22, 131.62, 137.61, 156.23, 178.23.

(4R)-(4-溴芐氧基)-(2S)-脯氨酸(1c)：淡黃色固體1.56 g，產(chǎn)率90.5%.1H NMR(D2O)δ: 2.12～2.18(m, 1H,3-CHH), 2.24～2.32(m 1H,3-CHH), 3.50～3.69(m,2H,5-CH2), 4.14～4.16(d,1H,2-CH2),4.40(s,1H,4-CH), 4.72(s,2H, PhCH2), 7.21～7.56(dd,4H,ArH). HRMS(ESI): [M+]=299.010 2.

Boc-(4R)-(4-硝基芐氧基)-(2S)-脯氨酸(3d)：淡黃色固體0.42 g，產(chǎn)率19.5%.1H NMR(CDCl3)δ: 1.36(s,9H,(-CH3) C), 1.88～1.95(m,1H,3-CHH), 2.18～2.24(m,1H,3-CHH), 3.35～3.50 (m,2H,5-CH2), 4.12(m,1H,2-CH), 4.38(s,1H,4-CH), 4.62～4.68(m,2H,PhCH2), 7.87～8.17(dd,4H,ArH).13C NMR(CDCl3)δ: 27.89, 38.69, 54.13, 60.73, 69.33, 76.39, 81.70, 129.78, 123.90, 148.92,142.87, 158.76, 173.56.

(4R)-(4-硝基芐氧基)-(2S)-脯氨酸(1d)：由于Boc-(4R)-(4-硝基芐氧基)-(2S)-脯氨酸產(chǎn)率較低，未進(jìn)行下一步脫保護(hù)反應(yīng).

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)構(gòu)表征

目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)都通過1H NMR和13C NMR譜進(jìn)行了表征，由以上1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)可知，在苯環(huán)區(qū)均出現(xiàn)了相應(yīng)的特征峰，而在脫Boc這一步由于較為簡單，只做1H NMR譜表征，由核磁數(shù)據(jù)可知在化學(xué)位移1.4左右的Boc的吸收峰已明顯消失，證實(shí)確為合成的目標(biāo)產(chǎn)物，最后還通過HRMS對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，更進(jìn)一步證實(shí)了所得產(chǎn)物即為目標(biāo)產(chǎn)物.

2.2 苯環(huán)上不同取代基團(tuán)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，苯環(huán)上不同取代基對(duì)反應(yīng)有很大的影響，當(dāng)苯環(huán)上有給電子基團(tuán)時(shí)反應(yīng)在室溫下就能夠進(jìn)行，而且反應(yīng)時(shí)間較短，后處理較簡單. 當(dāng)苯環(huán)上有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)時(shí)反應(yīng)很難發(fā)生，必須加熱回流，而且還要加入催化劑KI和相轉(zhuǎn)移催化劑PEG-400反應(yīng)才能夠發(fā)生，產(chǎn)率較低，反應(yīng)時(shí)間也較長. 究其原因，可能是電子效應(yīng)和位阻效應(yīng)的雙重影響造成的. 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表1.

表1 3a-3d合成情況對(duì)比表Table 1 The comparison table of the synthesis of 3a-3d

在脫Boc保護(hù)這一步，TFA(三氟乙酸)的量對(duì)反應(yīng)也有很大的影響,以(4R)-(4-甲基芐氧基)-(2S)-脯氨酸的合成為例，探討了TFA與二氯甲烷體積比對(duì)反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)三氟乙酸∶二氯甲烷=1∶2(體積比)時(shí)去保護(hù)效果最好. 結(jié)果見表2.

表2 TFA與二氯甲烷體積比對(duì)脫Boc保護(hù)的影響Table 2 The influence of the volume ratio of TFA and dichloromethane on de-Boc protected

3 結(jié)論

實(shí)驗(yàn)以Boc-(4R)-羥基-(2S)-脯氨酸為原料，在NaH作用下與芐位溴代試劑發(fā)生醚化反應(yīng)，合成了幾種4-取代-L-脯氨酸類手性催化劑,并通過1H NMR、13C NMR和HRMS對(duì)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，確定為所合成的目標(biāo)化合物. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，當(dāng)苯環(huán)上連有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)時(shí)反應(yīng)很難進(jìn)行且產(chǎn)率較低，而當(dāng)連有給電子基團(tuán)時(shí)反應(yīng)相對(duì)較容易進(jìn)行且反應(yīng)條件較溫和，產(chǎn)率較高. 我們還探討了TFA與二氯甲烷體積比對(duì)脫Boc保護(hù)的影響，發(fā)現(xiàn)三氟乙酸∶二氯甲烷=1∶2時(shí)去保護(hù)效果最好. 有關(guān)催化劑的應(yīng)用還在進(jìn)一步研究中.

參考文獻(xiàn)：

[1] MACHAJEWSKI T D, WONG C H. The catalytic asymmetric aldol reaction[J]. Angew Chem Int Ed, 2000, 39(8): 1352-1374.

[2] ALCAIDE B, ALMENDROS P. The direct catalytic asymmetric aldol reaction[J]. Eur J Org Chem, 2002, 10: 1595-1601.

[3] MESTRES R. A green look at the aldol reaction[J]. Green Chem, 2004, 6(12): 583-603.

[4] AHRENDT K A, BORTHS C J, MACMILLAN D W C. New strategies for organic catalysis: The fist highly enantioselective organocatalytic diels-alder reaction[J]. J Am Chem Soc, 2000, 122: 4243-4244.

[5] LIST B. The direct catalytic asymmetric three-component Mannich reaction[J]. J Am Chem Soc, 2000, 122: 9336-9337.

[6] MOZIKOWSKI A P, MUGRAGE B B. Synthesis of optically active thiadecalins and thiahy-drindans by a proline-catalyzed intramolecular Michael reaction[J]. J Org Chem, 1989, 54： 2274-2275.

[7] LRAI Y, TAKASHI T, YAMAZAKI T, et al. Heterocyeles in asymmetrie synthesis. Part 1. Construction of the chiral building blocks for enantioslective alkaloid synthesisviaan asymmetric intramolecular Miehcel reaction[J]. J Chem Soc Perkin Trans, 1992, 1: 509-516.

[8] LIST B, POJARLIEV P, MARTIN H. Efficient proline-catalyzed Michael additions of unmodified ketones to nitro olefins[J]. Org Lett, 2001, 3: 2423-2425.

[9] LIST B, LEMER R A, BARBAS C F. Proline-catalyzed direct asymmetric aldol reactions[J]. J Am Chem Soc, 2000, 122: 2395-2396.

[10] DAVID C T, AGNES V, ARNAB K C, et al. Discovery of inhibitors of the channel-activating protease prostasin(CAP1/PRSS8) utilizing structure-based design[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18: 5895-5899.

[11] ELIZABETH M S, GERALD F S, BERNARD R N, et al. Synthesis and pharmacological activity of angiotensin converting enzyme inhibitors:N-(mercaptoacyl)-4-substituted-(S)-proines [J]. J Med Chem, 1988, 31: 875-885.

[12] 沈宗旋，丁 一，李 明，等. 4(R)-(2,4,6-三甲基芐氧基)-(S)-脯氨酸促進(jìn)的直接不對(duì)稱羥醛反應(yīng)[J]. 有機(jī)化學(xué)，2005, 25(9)：1113-1115.

[13] 韓玉峰，沈宗旋，蔣 虹，等. 手性催化劑4(R)-芐氧基-(S)-脯氨酸的合成及其對(duì)不對(duì)稱羥醛反應(yīng)的催化活性[J]. 應(yīng)用化學(xué)，2004,21(6)：641-643.