郭 瑄，高 延，王 鴻，紀(jì)玉強(qiáng)，周建生，蔡 琴

(1西安市第一醫(yī)院心內(nèi)科， 西安 710002;2解放軍三二三醫(yī)院心內(nèi)科;*通訊作者，E-mail:guoxuan215@163.com)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，包括ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)、非 ST抬高性心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)。腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和N端B型腦鈉肽前體(N-terminalpro-B-typenatriureticpeptide，NT-proBNP)是主要由心室分泌的心臟神經(jīng)激素，其合成及分泌與心室負(fù)荷和室壁張力密切相關(guān)，是目前最好的心力衰竭標(biāo)志物［1，2］。近年來研究發(fā)現(xiàn)在急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作時(shí)BNP水平也顯著升高，可以反映心臟病變的嚴(yán)重程度，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究證實(shí)患者血漿中NT-proBNP水平可以作為ACS診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)價(jià)的指標(biāo)［3-5］。但對(duì)于冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)前后ACS患者NT-proBNP水平的變化及與冠脈病變嚴(yán)重程度、心功能相關(guān)性的研究報(bào)道較少。本研究通過對(duì)ACS患者早期冠脈介入治療前后NT-proBNP水平的連續(xù)檢測(cè)，研究其與冠脈病變嚴(yán)重程度、心功能相關(guān)性及預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2009-03～2011-03在我院心內(nèi)科住院并行PCI治療的ACS患者122例，其中AMI 60例，UA 62例，年齡45-80歲。AMI及UA臨床診斷均符合WHO制定的《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn))，且經(jīng)冠脈造影證實(shí);排除標(biāo)準(zhǔn):陳舊性心肌梗死患者，慢性心房纖顫，瓣膜性心臟病，任何非心源性呼吸困難，肺栓塞，肝硬化腹水，腎功能不全，內(nèi)分泌疾病(甲亢、甲減、Cushing綜合征等)。

1.2 NT-proBNP 測(cè)定

在患者入院時(shí)即術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后1月、術(shù)后3月分別于清晨臥位空腹外周靜脈取血2 ml，用美國(guó)ROCHE公司的Roche Elecsys2010免疫分析系統(tǒng)，ROCHE公司NT-proBNP試劑盒，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清中的NT-proBNP濃度，正常參考值＜250 pg/ml。

1.3 冠脈造影檢查

急性冠脈綜合征患者均采用Judkins法行選擇性冠狀動(dòng)脈造影，以國(guó)際通用的直徑法和血管積分法對(duì)造影結(jié)果評(píng)估。冠脈造影結(jié)果以直徑狹窄＞50%判為陽性，診斷為冠心病，冠脈狹窄≥70%行PCI治療。所有急性ST段抬高心肌梗死發(fā)?。?2 h行急診PCI術(shù)，開通梗死相關(guān)動(dòng)脈;不穩(wěn)定型心絞痛和急性非ST段抬高型心肌梗死入院72 h內(nèi)行冠狀動(dòng)脈造影和PCI術(shù)，之后均采取標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，術(shù)后1，3，6月隨訪。采用Judkins法行冠狀動(dòng)脈造影，冠脈分為左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)、右冠狀動(dòng)脈(RCA)及左主干(LM)，至少有1支冠狀動(dòng)脈直徑減少50%或以上視為冠狀動(dòng)脈狹窄，按累及血管數(shù)分為1支、2支及3支病變，LM計(jì)為2支病變。

1.4 心功能測(cè)定

應(yīng)用美國(guó)惠普5500超聲診斷儀于住院期間、術(shù)后1月、3月行心臟超聲檢查，計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)值及左心室舒張末期內(nèi)徑(end-diastolic dimension，EDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(end-systolic dimension，ESD)值。

1.5 常規(guī)檢查

血膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和肌鈣蛋白均為入院常規(guī)檢查。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行，計(jì)量資料采用±s表示，計(jì)量資料的比較采用單因素方差分析，相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

AMI組和UA組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的比較均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者的基礎(chǔ)臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of AMI and UA patients

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)血NT-proBNP水平的比較

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)AMI組不同時(shí)間點(diǎn)血NT-proBNP水平顯著高于UA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，AMI組 PCI術(shù)后即刻血 NT-proBNP 水平達(dá)峰值，之后逐步下降，術(shù)后3月明顯下降(P＜0.05)，與UA組相比NT-proBNP水平差異無顯著意義;UA組術(shù)后即刻N(yùn)T-proBNP水平變化不明顯，但至術(shù)后3月有明顯下降(P＜0.05，見表2)。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)NT-proBNP水平指標(biāo)的比較(±s，pg/ml)Tab 2 Comparison of the levels of NT-proBNP at different time points between two groups(±s，pg/ml)

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)NT-proBNP水平指標(biāo)的比較(±s，pg/ml)Tab 2 Comparison of the levels of NT-proBNP at different time points between two groups(±s，pg/ml)

UA 組 62 536.5±296.1* 435.3±430.9* 367.8±277.1* 343.7±281.8*#

2.3 NT-proBNP水平與心功能指標(biāo)的相關(guān)性

住院期間AMI組左室EF值明顯低于UA組(P＜0.05)，但左室EDD、ESD值無顯著差異。術(shù)后3月AMI組患者左室EF值較住院期間明顯改善(P＜0.05，見表3)，與UA組各項(xiàng)比較無顯著差異;UA組較前相比各項(xiàng)心功能指標(biāo)變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

AMI組患者術(shù)后即刻N(yùn)T-proBNP水平與住院期間左室 EF 值負(fù)相關(guān)(r=-0.430，P＜0.01)，但與左室 EDD、ESD值無相關(guān);術(shù)后1月、3月測(cè)定NT-proBNP水平均與當(dāng)時(shí)左室EF值呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.656，-0.595，P＜0.01);術(shù)后1 月 NT-proBNP水平分別與左室EDD、ESD值正相關(guān)(r=0.517，P＜0.05;r=0.527，P＜0.05);術(shù)后3 月 NT-proBNP水平與左室ESD值正相關(guān)(r=0.617，P＜0.05)，但與左室EDD值無相關(guān)(P＞0.05)。UA組患者術(shù)后即刻N(yùn)T-proBNP水平與住院期間左室EF值負(fù)相關(guān)(r=-0.374，P＜0.01)，與左室 EDD、ESD值無相關(guān)性(P＞0.05);而且術(shù)后3月NT-proBNP水平與左室EF值仍呈負(fù)相關(guān)(r=-0.489，P＜0.05)，但與 EDV、ESV 值無相關(guān)性(P＞0.05)。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)心功能指標(biāo)的比較(±s)Tab 3 Comparison of heart function at different time points between two groups(±s)

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)心功能指標(biāo)的比較(±s)Tab 3 Comparison of heart function at different time points between two groups(±s)

與 AMI組相比，*P＜0.05;與住院期間相比，#P＜0.05

術(shù)后1 月術(shù)后3 月 54.5±9.8 57.4±10.6 ESD 住院期間 30.8±8.6 30.6±7.1術(shù)后1 月 30.0±9.1 34.8±10.6術(shù)后3月29.4±10.0 31.6±9.3

2.4 NT-proBNP水平與冠脈病變程度、術(shù)后6月MACE事件發(fā)生率的關(guān)系

AMI組和UA組術(shù)后即刻血NT-proBNP水平的中位數(shù)值分別為1 205 pg/ml和265 pg/ml。AMI組術(shù)后即刻N(yùn)T-proBNP＞1 205 pg/ml組3支病變比例較高，1支病變比例較低(P＜0.05);同樣在UA組術(shù)后即刻N(yùn)T-proBNP水平＞265 pg/ml組3支病變比例較高，1支病變比例較低(P＜0.05，見表4)，說明NT-proBNP水平與AMI和UA患者冠脈病變嚴(yán)重程度有關(guān)。

表4 病變支數(shù)與術(shù)后即刻N(yùn)T-proBNP水平關(guān)系 (例)Tab 4 The relationship between the number of diseased vessels and the levels of NT-proBNP (cases)

AMI組術(shù)后即刻 NT-proBNP＞1 205 pg/ml組術(shù)后6月MACE事件發(fā)生率明顯增高，且心衰再住院率較高(P＜0.05，見表5);在UA組術(shù)后即刻N(yùn)T-proBNP＞265 pg/ml組術(shù)后6月總MACE事件發(fā)生率也較高，同樣具有遠(yuǎn)期預(yù)測(cè)價(jià)值。

3 討論

BNP是一種心室心肌細(xì)胞受牽拉后釋放的心臟神經(jīng)激素，BNP在心力衰竭的診斷、狀態(tài)評(píng)估、判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療方面的地位已經(jīng)確立，已成為國(guó)際上公認(rèn)的心力衰竭血漿標(biāo)志物。除此之外，BNP在ACS包括STEMI的預(yù)后價(jià)值已經(jīng)被最近的國(guó)際指南承認(rèn)。NT-proBNP與BNP來源于同一前體，生物半衰期更長(zhǎng)更穩(wěn)定，是比BNP更敏感而可靠的指標(biāo)。有更多的研究證實(shí)NT-proBNP在缺血性心臟疾病方面是一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，BNP和NT-proBNP與ACS患者的心血管不良事件有關(guān)，是急性冠脈綜合征患者新發(fā)心衰和病死率的強(qiáng)有力的生物標(biāo)志物［4-6］，尤其作為心衰和死亡的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子，獨(dú)立于其他變量，包括腎功能或肌鈣蛋白，同樣發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛患者出現(xiàn)心肌缺血時(shí)，血漿BNP水平立即升高［7］。研究表明心肌缺血本身可以增加室壁張力，使 BNP釋放增加，血漿BNP增加的程度與AMI的梗死面積呈正相關(guān)，而與左室射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)呈負(fù)相關(guān)［8-10］，BNP升高的水平與心肌梗死及心肌缺血后左室重構(gòu)相關(guān)［11］。GUSTO-Ⅳ研究顯示NT-proBNP升高的水平和死亡率成比例升高［3］，ASSENT Ⅳ-PCI［12］研究針對(duì)癥狀發(fā)作幾小時(shí)內(nèi)行PCI治療的AMI患者，研究證實(shí)NT-proBNP＞694 pg/ml強(qiáng)烈預(yù)測(cè)90 d的事件發(fā)生率，并且獨(dú)立于年齡、心梗的定位、收縮壓以及PCI后TIMI血流，這種預(yù)后價(jià)值與既往心力衰竭和住院期間左心室功能不全的臨床或?qū)嶒?yàn)室表現(xiàn)無關(guān)。

本試驗(yàn)對(duì)ACS行早期冠脈介入治療患者入院后及隨訪期間采用電化學(xué)發(fā)光法連續(xù)測(cè)定患者血中的NT-proBNP濃度，并對(duì)NT-proBNP水平與冠脈病變嚴(yán)重程度、心功能指標(biāo)的連續(xù)相關(guān)性進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明，AMI患者不同時(shí)間點(diǎn)血NT-proBNP水平明顯高于UA患者，但兩組血NT-proBNP水平變化趨勢(shì)不同，AMI組患者NT-proBNP值呈明顯動(dòng)態(tài)變化，AMI組術(shù)后即刻血NT-proBNP水平達(dá)峰值，至術(shù)后1月血NT-proBNP水平有下降，術(shù)后3月有明顯下降，與UA組相比時(shí)NT-proBNP水平差異無顯著意義;住院期間至術(shù)后1月、3月NT-proBNP水平與左室心功能指標(biāo)均有相關(guān)性，尤其與左室EF值有連續(xù)相關(guān)性，術(shù)后1月時(shí)NT-proBNP水平與左室EDD、ESD值明顯相關(guān)，分析考慮，AMI組患者發(fā)病早期即行NT-proBNP水平測(cè)定未完全反映心肌缺血程度，Nagaya等［11］研究發(fā)現(xiàn)，BNP 在 AMI后16 h達(dá)高峰，AMI后BNP的升高與梗死面積正相關(guān)。因本試驗(yàn)AMI患者均行早期冠脈介入治療，多在發(fā)病24 h內(nèi)，故本試驗(yàn)AMI患者出現(xiàn)術(shù)后即刻N(yùn)T-proBNP水平的峰值變化，應(yīng)該更能反映心肌梗死后心肌缺血程度和梗死范圍，而UA組無此變化。通過術(shù)后連續(xù)測(cè)定結(jié)果表明 NT-proBNP水平可以反映AMI介入治療后左室功能恢復(fù)情況，可能與心肌梗死后左室重構(gòu)相關(guān)，并可能為治療用藥提供參考。在UA組也可觀察到術(shù)后血NT-proBNP水平與左室EF值有連續(xù)相關(guān)性，但術(shù)前術(shù)后血NT-proBNP水平變化不明顯，術(shù)后3月NT-proBNP水平降低，基本接近正常值，但有1例患者因術(shù)后3月發(fā)生支架再狹窄，出現(xiàn)急性心功能不全，NT-proBNP值明顯升高，并且與心功能指標(biāo)變化一致，由此說明NT-proBNP主要是反映急性期心功能不全的可靠指標(biāo)，而UA患者多數(shù)處于心功能代償期，因此NT-proBNP指標(biāo)變化不明顯，但仍然能給我們?cè)缙谔峁┗颊吖诿}病變嚴(yán)重情況及心功能狀況評(píng)估。因此可考慮通過NT-proBNP水平的測(cè)定為介入術(shù)后藥物治療提供臨床指導(dǎo)，改善患者預(yù)后，尤其在針對(duì)心梗后左室重構(gòu)治療和預(yù)防方面提供參考價(jià)值。

表5 術(shù)后6月MACE事件發(fā)生率與術(shù)后即刻N(yùn)T-proBNP水平關(guān)系 (例)Tab 5 The relationship between the rates of MACE events and the levels of NT-proBNP 6 months after surgery (cases)

試驗(yàn)結(jié)果還發(fā)現(xiàn)無論AMI患者還是UA患者術(shù)后即刻N(yùn)T-proBNP水平均與術(shù)后6月隨訪期間總的MACE事件發(fā)生率相關(guān)，AMI患者術(shù)后即刻 NT-proBNP＞1 205 pg/ml組術(shù)后6月MACE事件發(fā)生率明顯增高，且心衰再住院率較高，UA組術(shù)后即刻N(yùn)T-proBNP＞265 pg/ml組術(shù)后6月總MACE事件發(fā)生率也較高。Omland等［7］研究推薦在急性ACS患者中，在入院時(shí)或近期測(cè)量，起始升高的BNP應(yīng)該作為早期介入策略的考慮，并且認(rèn)為應(yīng)該在之后24-72 h重復(fù)測(cè)量，再次至3-6月后，認(rèn)為后續(xù)的測(cè)量比一次測(cè)量提供更遠(yuǎn)期的預(yù)后信息，在急性缺血性心臟病，BNP≥250 ng/L與不良預(yù)后相關(guān)。與本試驗(yàn)結(jié)果有相似之處，本試驗(yàn)通過對(duì)ACS患者早期介入治療后NT-proBNP水平的分析同樣說明ACS患者早期介入治療后NT-proBNP水平連續(xù)監(jiān)測(cè)的意義，術(shù)后NT-proBNP水平的測(cè)定能更好地預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期總MACE事件發(fā)生率，尤其對(duì)AMI患者心衰再住院率的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。

綜上所述，血NT-proBNP水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度和心功能水平有關(guān)，在冠心病的介入診療和早期危險(xiǎn)分層中具有重要意義。在急性冠脈綜合征患者早期冠脈介入治療前后通過NT-proBNP水平連續(xù)監(jiān)測(cè)能提供最準(zhǔn)確的預(yù)后信息，反映急性冠脈綜合征患者介入治療的近期及遠(yuǎn)期效果，并可能對(duì)冠心病的治療提供有價(jià)值的參考依據(jù)。

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