文慶蓮 李 丹 何麗佳 楊紅茹 向 莉 任培蓉 尚昌玲 張建文 吳敬波

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州 646000)

臨床上鼻咽癌在確診時(shí)約有2/3患者已屬局部晚期，頸部融合的大而固定的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、顱底骨質(zhì)破壞伴海綿竇浸潤、前后組顱神經(jīng)受侵等為其特征。局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移是常見的治療失敗原因。伴隨著放射治療技術(shù)的進(jìn)步，局部晚期鼻咽癌單純放射治療效果逐漸提高，5年生存率從1980年以前的30%提高到現(xiàn)階段的55%左右〔1〕。本文回顧性分析我院腫瘤科局部晚期鼻咽癌患者臨床資料，探討其依從性及耐受性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 2006年6月至2010年12月共553例局部晚期鼻咽癌患者納入本研究，并采用頻數(shù)配對(duì)法，按年齡、性別、TNM分期、鼻咽部放療劑量、頸部放療劑量、是否為調(diào)強(qiáng)或整體擋鉛進(jìn)行頻數(shù)配對(duì)，分為同步順鉑(DDP)放化療組(同步DDP組)、同步卡鉑放化療組(同步卡鉑組)和單純放療組(單放組)，剔除脫落的病例以后每組88例。三組一般資料見表1。

1.2 方法

1.2.1 入組條件 ①臨床檢查和影像學(xué)證實(shí)為局部晚期鼻咽癌(92福州分期Ⅲ 、IVa和IVb期);② 組織學(xué)證實(shí)為WHO I、Ⅱ和Ⅲ級(jí)分化的鱗狀細(xì)胞癌;③年齡50～70歲;④性別不限;⑤功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(KPS)評(píng)分＞70分;⑥無嚴(yán)重的合并疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病和精神病史;⑦本次治療為首程治療，無頭頸部放療史;⑧生化檢查滿足條件：血紅蛋白(Hb)≥120 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)≥4×109/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)≥100×109/L，肝腎功能在正常值上限的1.25倍以內(nèi)。

1.2.2 治療方法 放射治療：三組患者均接受常規(guī)分割的根治性放射治療。部分患者采用常規(guī)整體擋鉛的方法治療：根據(jù)臨床和CT、MRI掃描所示的腫瘤范圍，采用低溶點(diǎn)鉛擋塊不規(guī)則野;采用面頸聯(lián)合野照射至36 Gy/18 f，后采用小面頸聯(lián)合野，避開脊髓局部加量至50～60 Gy后改為耳前野加量至總劑量70～76 Gy/35～38 f;頸部采用下頸切線野和電子線野垂直照射，有陽性淋巴結(jié)的區(qū)域60～66 Gy/30～33 f，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者總量為50～56 Gy/25～28 f。部分患者采用頭頸癌強(qiáng)調(diào)放療(IMRT)治療：按國際輻射單位與測(cè)量委員會(huì)(ICRU)第62號(hào)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)勾畫靶區(qū)并給予處方劑量，鼻咽大體腫瘤體積(GTVnx)70～74 Gy，分33次照射;頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)60～66 Gy，分33次照射;CTV1包括高危險(xiǎn)區(qū)域，總劑量為60 Gy/33 f;CTV2為選擇治療區(qū)域，總劑量為50～54 Gy/28 f;5次/w。同步放化療組在放療期間給予DDP 40 mg/m2或卡鉑60 mg/m2，1次/w;化療同時(shí)予以護(hù)肝、護(hù)胃、止吐等對(duì)癥支持治療;如WBC≤3×109/L，中性粒細(xì)胞≤1×109/L，PLT＜50×109/L，予以集落刺激因子治療;肌酐清除率≤40 ml/min，或轉(zhuǎn)氨酶升高到大于正常上限值2倍時(shí)停止化療。

表1 三組患者一般臨床資料比較(n，n=88)

1.3 隨訪 治療結(jié)束后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，以后每6個(gè)月復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況

2.1.1 放療完成情況 所有患者均接受了95%以上根治劑量的放射治療。單純放療組88例患者全部完成放療;同步順鉑組3例未完成放療，1例患者少放療1次，2例患者少放療2次;同步卡鉑組1例未完成放療，此例患者少放療1次。但在放療過程中，單純放療組有2例(2.3%)患者出現(xiàn)放療中斷，中斷的中位天數(shù)為5 d(2～7 d)，無病例中斷超過7 d。同步順鉑組有19例(21.59%)患者出現(xiàn)放療中斷，中斷中位天數(shù)為8 d(2～14 d)，超過7 d者11例。同步卡鉑組有15例(17.0%)患者出現(xiàn)放療中斷，中斷中位天數(shù)為7 d(2～13 d)，超過7 d者6例。同步順鉑組及同步卡鉑組放療依從性較單放組差(P＜0.05);同步順鉑組放療中斷比例最高，中斷時(shí)間最長，依從性最差，但與同步卡鉑組比較，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.2 化療完成情況 同步順鉑組完成化療的中位次數(shù)為5次(2～7次)，完成6次及以上化療的患者52例(59.1%)。同步卡鉑組完成化療的中位次數(shù)為 5次(3～7次)，60例(68.2%)患者完成6次及以上化療。同步順鉑組未完成化療計(jì)劃的原因主要為治療相關(guān)性的并發(fā)癥，主要為口腔黏膜反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)。同步卡鉑組未完成化療計(jì)劃的原因主要為骨髓抑制，使用的集落細(xì)胞刺激因子和白細(xì)胞介素-10的劑量也明顯多于同步順鉑組，而口腔黏膜反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)明顯低于后者。同步卡鉑組出現(xiàn)其他與治療無關(guān)的并發(fā)癥停止化療2例，5例患者因骨髓抑制進(jìn)行了化療藥物劑量調(diào)整。因此，按化療6次及以上且無劑量調(diào)整者認(rèn)為是按計(jì)劃完成治療，同步順鉑組占59.1%，同步卡鉑組占68.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 急性毒性反應(yīng) 三組患者在治療期間常見的急性毒副作用有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎和皮膚反應(yīng)等。導(dǎo)致放療中斷的原因主要是骨髓抑制和口腔黏膜反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等。所有毒性反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)〔2〕。見表2。

表2 三組急性毒性反應(yīng)比較〔n(%)，n=88〕

3 討論

鼻咽癌的綜合治療受到國內(nèi)外專家的廣泛重視，放化療結(jié)合主要基于以下理論：①殺滅潛在的轉(zhuǎn)移灶，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)。②放射增敏作用。美國IGS(Intergroup study 0099)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)首先證明，應(yīng)用3個(gè)周期大劑量DDP(100 mg/m2第1天，21 d/周期)同步放化療之后行DDP+5-FU的輔助化療，5年無瘤生存期試驗(yàn)組為58%，對(duì)照組29%(P＜0.001);5年總生存期試驗(yàn)組為67%，對(duì)照組37%(P=0.001)。但由于毒副反應(yīng)重，僅55%的病人按計(jì)劃完成了輔助化療〔3〕。此文發(fā)表后，同步放化療在美國成為治療局部晚期鼻咽部的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。大宗病例的Meta分析已證實(shí)了同步放化療在生存率方面的優(yōu)勢(shì)〔4，5〕，中外多個(gè)隨機(jī)研究以及薈萃分析均證實(shí)了同步放化療在生存方面的優(yōu)勢(shì)，總生存率可提高8% ～30%。而這些生存上的獲益則主要來自同期化療，它使Ⅲ～Ⅳb期鼻咽癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)減少了40% ～52%〔6，7〕?；谏鲜雒鞔_的臨床證據(jù)，同期放化療已成為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。

同步放化療在提高生存率的同時(shí)，并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯升高〔8，9〕。NPC-9901實(shí)驗(yàn)報(bào)道同步放化療組急性反應(yīng)增加(84%vs.53%，P＜0.01)，主要的化療相關(guān)性急性毒副反應(yīng)為骨髓抑制(包括WBC下降和Hb下降)和胃腸道反應(yīng)。主要的放療相關(guān)性急性毒副反應(yīng)為黏膜炎、皮膚反應(yīng)和體重下降等;晚期毒性反應(yīng)也明顯增加，表現(xiàn)為耳毒性(14%vs.8%)、周圍神經(jīng)毒性(2%vs.0)、內(nèi)分泌功能障礙(4%vs.1%)，毒性反應(yīng)主要為3級(jí)〔8〕。Lee等〔7〕報(bào)道的 NPC9902研究結(jié)果顯示同步放化療組的晚期損傷常規(guī)放療和加速超分割分別為31%和34%，而單放組分別為14%和22%，兩組有顯著差異。同樣NPC-9901研究顯示同步組的晚期損傷發(fā)生率為28%，顯著高于單放組的 13%(P=0.024)〔8〕。

同步放化療的耐受性還表現(xiàn)在其治療的依從性上。同步放化療的急性并發(fā)癥發(fā)生率以及發(fā)生的程度均有明顯增加，影響放療和化療按計(jì)劃完成。文獻(xiàn)報(bào)道同步化療的完成率約為55% ～71%，而放療的完成率較高，同步組和單放組相似。Wee等〔10〕報(bào)道了同步組放療中斷天數(shù)＞7 d的發(fā)生率為6.3%(7/111)。黃小東等〔11〕報(bào)道放化療同步在放療的依從性方面，所有患者均接受了95%以上根治劑量的放射治療，但同步組放療中斷的患者 19例(24.1%)，中斷 7 d以上的患者 12例(15.2%)，顯著高于單放組的7.0%(5/71)和4.2%(3/71)(P=0.024);在化療依從性上，僅有46例患者完成6次及以上的化療且未進(jìn)行劑量調(diào)整，完成率約為58.2%，單因素分析顯示女性患者的化療耐受性顯著低于男性。毒性反應(yīng)方面，同步組在骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、放療的黏膜和皮膚反應(yīng)上均顯著高于單放組(P＜0.05)。

目前，在鼻咽癌同步放化療中推薦使用的藥物包括DDP。DDP具有獨(dú)特的放療增敏作用，在以往的同期放化療的研究中，大部分的化療方案以DDP為主〔10，12〕，但其胃腸道反應(yīng)大，骨髓抑制較重，放療毒性反應(yīng)增加，患者耐受性差，因此研究更為適合的放化療聯(lián)合方式和有效且耐受性好的化療方案及藥物顯得尤為必要。紫杉醇(泰素)、奈達(dá)鉑、卡鉑、奧沙利鉑等藥物也用于局部晚期鼻咽癌的同步放化療。Zhang等〔13〕發(fā)表的一篇采用奧沙利鉑進(jìn)行同步放化療的Ⅲ期臨床研究顯示，同步組骨髓抑制主要表現(xiàn)為WBC下降，絕大多數(shù)為Ⅱ度反應(yīng)，僅1例為Ⅲ度;放療反應(yīng)中黏膜炎的發(fā)生與單放組相似，Ⅲ度皮膚炎的發(fā)生率稍高于單放組(P=0.062)，尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。黃海欣等〔14〕發(fā)現(xiàn)每周奧沙利鉑或DDP同期聯(lián)合放療治療局部晚期鼻咽癌具有同樣確切的療效，患者耐受性好，但奧沙利鉑胃腸道反應(yīng)比DDP輕，患者更樂于接受。黃小東等〔11〕的研究中泰素和DDP在急性并發(fā)癥方面有所不同，泰素組患者黏膜炎和皮膚炎較重，而DDP組則骨髓抑制較為明顯，均不是很理想的同步治療藥物〔11〕。

在本組研究中，同步卡鉑和同步DDP達(dá)到了基本相同的近期療效。這可能與本組病人中以農(nóng)村男性患者為主，耐受性相對(duì)較高。同步卡鉑組骨髓抑制較重，消耗的集落刺激因子更多。DDP組以消化道反應(yīng)較重，患者常常因胃腸道反應(yīng)拒絕化療，這也可能是同步卡鉑組依從性好于同步DDP組的原因。

同步放化療對(duì)患者一般情況的影響也是影響耐受性的重要原因。Chan等〔15〕報(bào)道同步放化療組體重下降10%以上者占74%，下降20%以上者占11%。在本組研究中，體重下降和貧血也是關(guān)注的方面，三組均有明顯的體重下降，以同步組最明顯，明顯高于單放組，可能與化療消化道反應(yīng)較重有關(guān);同步組貧血明顯高于單放組，一方面由于骨髓抑制，另一方面也與營養(yǎng)攝入不足相關(guān)。因此，對(duì)局部晚期鼻咽癌，在關(guān)注綜合治療提高療效的同時(shí)，降低化療藥物的毒副作用，提高耐受性和依從性是亟待臨床工作者研究和解決的問題。

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