楊明健

腦卒中（stroke）是當(dāng)前危害我國中老年人生命與健康的重要疾病。腦卒中后抑郁（post－stroke depression，PSD）不僅影響患者的認(rèn)知功能和神經(jīng)功能損害的恢復(fù)，而且影響患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者可導(dǎo)致自殺行為。隨著醫(yī)學(xué)模式由單一的生物模式向生物－心理－社會(huì)模式的轉(zhuǎn)變，人們對(duì)健康提出了更高的要求，PSD 的治療日益受到人們的重視。由于腦卒中患者年齡偏大，軀體狀況較差，大多無法忍受應(yīng)用抗抑郁藥物引起的肝、腎功能損害及胃腸道反應(yīng)等副作用。因此，探索一種安全有效的適合老年人的抗抑郁治療方法顯得尤為重要。

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是1985年由Barker［1］等學(xué)者創(chuàng)立并首先應(yīng)用于人體，目前已逐漸走向成熟的一種用于了解、調(diào)節(jié)和干預(yù)大腦功能的方法。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是在TMS基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)新的神經(jīng)生理技術(shù)，目前正越來越多地應(yīng)用于抑郁癥、癡呆、帕金森病、偏頭痛、多發(fā)性硬化等多種神經(jīng)精神疾病的治療，被稱為21世紀(jì)神經(jīng)精神科領(lǐng)域一項(xiàng)重要的研究和治療工具［2］。rTMS可以使皮質(zhì)的興奮性發(fā)生長期變化，因而具有治療作用［3］。多項(xiàng)研究表明，不同的刺激頻率可以使神經(jīng)細(xì)胞的興奮性發(fā)生不同變化。低頻rTMS（＜5Hz）有抑制局部神經(jīng)元活動(dòng)的作用，從而使局部皮質(zhì)興奮性降低，高頻rTMS（5～20Hz）有易化局部神經(jīng)元的作用，可使局部皮質(zhì)興奮性增加［4～6］。目前，很多研究顯示rTMS對(duì)治療抑郁癥有很好的效果，在加拿大、新西蘭等國家已經(jīng)把rTMS做為難治性抑郁的標(biāo)準(zhǔn)療法之一［7］。因此，本研究利用rTMS對(duì)PSD 患者進(jìn)行治療，并觀察rTMS對(duì)PSD 的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2012年6月本院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次發(fā)病的腦卒中患者，經(jīng)頭CT 或MRI確診；（2）右利手；（3）漢密爾頓抑郁量表評(píng)分≥8分，診斷合并抑郁者；（4）意識(shí)清楚，能表達(dá)個(gè)人意愿。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血患者；有精神病史及家族史者；有癲癇病史者；體內(nèi)有金屬性植入物者。將符合入選條件的38例患者隨機(jī)分成兩組，每組19例，研究組：男12例，女7例；年齡56～66歲，平均年齡（61±8）歲；平均病程（5.0±2.6）d；對(duì)照組：男10 例，女9 例；年齡54～67歲，平均年齡（60±9）歲；平均病程（4.9±2.3）d。兩組患者在年齡、性別、病程等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。所有參與試驗(yàn)研究的患者或患者監(jiān)護(hù)人均對(duì)該研究知情同意。

1.2 rTMS治療 研究組給予rTMS真性刺激，對(duì)照組給予相應(yīng)的假性刺激。采用武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司YRD CCY－1型磁刺激儀，線圈為直徑125 mm 標(biāo)準(zhǔn)圓形刺激線圈。兩周工作日內(nèi)每周5天固定時(shí)間給予1次rTMS治療，共10次。治療參數(shù)：刺激強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值（MT）；刺激頻率為10 Hz，每天治療16 min 36 s，刺激4.9 s，間歇20 s，脈沖總數(shù)1 960個(gè)／d，10 d 共刺激19 600個(gè)脈沖；刺激位點(diǎn)左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（dorso lateral prefrontal cortex，DLPFC），具體為依據(jù)國際腦電圖10～20系統(tǒng)左前額（Fp1）區(qū)。其中運(yùn)動(dòng)閾值的測(cè)量為肌電儀描記的8次刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中有4次能引起左手小魚際肌抽動(dòng)的最小強(qiáng)度的磁場(chǎng)［8］。真性刺激組線圈放置與頭皮相切，使Fp1 位于線圈中心，線圈柄向后。假性刺激組通過將刺激線圈置于與頭皮成90°角實(shí)現(xiàn)。在rTMS治療期間，患者服用的抗抑郁藥物種類及劑量不變。

1.3 臨床觀察指標(biāo)及療效評(píng)定 于磁刺激治療后1、2和4周分別進(jìn)行漢密爾頓抑郁評(píng)分量表評(píng)分，漢密爾頓抑郁量表采用上?；菡\心理測(cè)試中心提供的24項(xiàng)抑郁量表，＜8分為無抑郁，8～20分為輕度抑郁，＞20分為中、重度抑郁。臨床療效評(píng)定根據(jù)HAMD 減分率來確定：≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進(jìn)步，25%～50%為進(jìn)步，＜25%為無效［9］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS15.0軟件包，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前以及治療中各量表評(píng)分比較見表2。

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者治療前后均未出現(xiàn)抽搐、頭痛及心臟、肝臟、腎臟等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

PSD 是急性腦卒中常見并發(fā)癥，其發(fā)生率臨床報(bào)道不一，美國每年患卒中600萬人中，抑郁的發(fā)生率為25%～79%，但多在40%～50%左右［10］。國內(nèi)PSD 的發(fā)病率為34.2%，與國外相近［11］。

PSD 的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，主要有以下兩種學(xué)說［12～14］。一為“原發(fā)性內(nèi)源性機(jī)制”：神經(jīng)結(jié)構(gòu)的各種功能活動(dòng)主要是通過神經(jīng)遞質(zhì)實(shí)現(xiàn)的，腦卒中時(shí)，腦血流異常變化，神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧，腦組織水腫軟化壞死，引起邊緣系統(tǒng)、下丘腦及額極等控制自主神經(jīng)系統(tǒng)和復(fù)雜情緒、認(rèn)知功能、睡眠、覺醒的部位受損，并出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌改變，尤其是破壞了5－羥色胺能神經(jīng)元和去甲腎上腺素能神經(jīng)元及其通路，使這兩種神經(jīng)遞質(zhì)低下，從而導(dǎo)致抑郁；二為“反應(yīng)性機(jī)制學(xué)說”，也稱心理社會(huì)因素學(xué)說：認(rèn)為患者的肢體功能癱瘓、社會(huì)支持程度低，婚姻、家庭、經(jīng)濟(jì)狀況不良，PSD 的診斷、治療不合理等因素均可導(dǎo)致患者的心理、生理功能的失調(diào)，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。PSD 嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)造成巨大的負(fù)擔(dān)，所以應(yīng)盡早干預(yù)，以期全面改善患者的預(yù)后。

TMS的作用原理是把一絕緣線圈放在頭皮的特定部位上，當(dāng)TMS 刺激儀的電容器瞬間放電的電流通過這個(gè)線圈時(shí)，在線圈周圍就會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)度為1.5～2.5特斯拉的局部磁場(chǎng)，這個(gè)局部磁場(chǎng)會(huì)以與線圈垂直的方向透過頭皮和顱骨，進(jìn)入皮質(zhì)表層的一定深度。初始電流強(qiáng)度的快速波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致磁場(chǎng)的波動(dòng)，磁場(chǎng)的波動(dòng)又會(huì)導(dǎo)致在皮質(zhì)表層產(chǎn)生繼發(fā)性電流，這個(gè)繼發(fā)性電流可影響神經(jīng)細(xì)胞的功能。

rTMS指在某一特定皮質(zhì)部位給予重復(fù)刺激的過程。由于電磁轉(zhuǎn)換的瞬間性特點(diǎn)，出現(xiàn)繼發(fā)性感應(yīng)電流的頻率等同于刺激線圈的磁場(chǎng)變換頻率。rTMS不僅影響刺激局部和功能相關(guān)的遠(yuǎn)隔皮層功能，實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)功能重建，而且產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)在刺激停止后仍將持續(xù)一段時(shí)間，是重塑大腦皮質(zhì)局部或整體神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的良好工具。

表2 兩組臨床療效比較（±s，分）

表2 兩組臨床療效比較（±s，分）

注：與對(duì)照組比，＊＊：P＜0.01，＊：P＜0.05

總分HAMD組別GAS－SI治療前 治療后1周 治療后2周 治療后4周 治療前 治療后1周 治療后2周 治療后4周研究組 27.51±4.08 18.01±3.39＊＊ 12.89±2.27＊ 7.11±3.41＊ 4.55±0.91 3.42±0.52＊ 2.53±0.76＊ 2.09±0.64＊65對(duì)照組 28.23±2.87 22.69±2.27 15.08±3.31 10.13±3.15 4.53±0.82 3.96±0.75 3.15±0.65 2.73±0.

抑郁癥的腦功能障礙是大腦皮質(zhì)與皮質(zhì)下核團(tuán)的交互作用問題的具體表現(xiàn)。大腦皮質(zhì)左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（left DLPFC）參與正性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，右側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（right DLPFC）參與負(fù)性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)。抑郁癥患者的左側(cè)DLPFC功能異常減弱，右側(cè)DLPFC 功能異常增強(qiáng)。通過改善患者的前額葉背外側(cè)區(qū)功能，在理論上，可以改善患者的情緒障礙。有研究證實(shí)rTMS刺激可以激活患者DLPFC 區(qū)。rTMS高頻率刺激左側(cè)DLPFC 區(qū)，或者低頻率刺激右DLPFC區(qū)，均有可能起到治療抑郁癥的效果。目前，應(yīng)用最多的方法是以高頻率刺激患者的左側(cè)DLPFC［15］。

應(yīng)用rTMS治療抑郁癥時(shí)，刺激前額葉背外側(cè)區(qū)，可能還具有如下效應(yīng)：通過額葉－扣帶回－皮質(zhì)下核團(tuán)神經(jīng)回路激活扣帶回、殼核、海馬和丘腦，通過胼胝體激活對(duì)側(cè)相應(yīng)區(qū)域，增強(qiáng)紋狀體和中腦邊緣系統(tǒng)區(qū)域的多巴胺釋放，提高患者血清中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平?？傊瑀TMS治療抑郁癥的作用機(jī)制，已經(jīng)得到多方面的證據(jù)支持。

本研究結(jié)果表明，與治療前相比，研究組在治療后1周、治療后2 周和治療后4 周HAMD 評(píng)分及GAS－SI評(píng)分均有顯著改變；對(duì)照組HAMD 評(píng)分無顯著改變。提示了rTMS不但可以治療PSD，而且至少能保持1個(gè)月的治療效果，進(jìn)一步證實(shí)了rTMS不但可以短時(shí)程的調(diào)節(jié)皮層興奮性，并且有長時(shí)程的調(diào)節(jié)作用。盡管本研究結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但樣本量（n＝38）仍不足，進(jìn)一步的研究可考慮多中心實(shí)驗(yàn)增加樣本量。另外，刺激靶點(diǎn)、刺激參數(shù)（包括刺激強(qiáng)度、頻率、持續(xù)時(shí)間，刺激序列間隔時(shí)間等）的選擇只局限于一種，未來可進(jìn)行多部位、多參數(shù)的研究，以期找到最佳刺激點(diǎn)和刺激參數(shù)，更好地應(yīng)用于臨床，取得最佳治療效果。

1 Barker AT，Jalinous R，F(xiàn)reeston IL.Non－invasive magnetic stimu lation of the human motor cortex.Lancet，1985，1（8437）：1106－1107.

2 Walsh JK.Clinical and socioeconomic correlates of insomnia.J Clin Psychiatry，2004，65（2）：13－19.

3 Chesson A Jr，Hartse K，Anderson WM，et al.Practice parameters for the evaluation of chronic insomnia.An American Academy of Sleep Medicine repot.Standards of Pratice Committee of the American Academy of Sleep Medicine.sleep，2000，23（3）：237－241.

4 Chen R，Classen J，Gerloff C，et al.Depression of motor cortex excitability by low－frequency transcranial magnetic stimulation.Neurology，1997，48（5）：1398－1403.

5 Pascual－Leone A，Torrmos JM，Keenan J，et al.Study and modulation of human cortical excitability with transcranial magnetic stimulation.J Clin Neurophysiol，1998，15（3）：333－343.

6 Post RM，Kimbrell TA，McCann UD，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation as a neurpsychiatric tool：present status and future potential.JECT，1999，15（2）：39－59.

7 Pallantis，Rernardi B.Neurobiology of repeated transcranial magnetic stimulation in the treatment of anxiety：a critical review.Int Clin Psychopharmacol，2009，24（4）：163－173.

8 Hoffman RE，Boutros NN，Hu S，et al.Transcranial magnetic stimulation and auditory hallucinations in schizophrenia［J］.Lancet，2000，355（6）：1073－1075.

9 張 鴻，李玉芝，龐文峰，等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥的臨床研究.中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2005，27（3）：760.

10 Lincoln NB，F(xiàn)lannag han T.Cognitive behavioral Psychotherapy for depression following stroke：a randomized controlled trial.Stroke，2003，34（1）：111－115.

11 龍 潔，劉永珍，蔡卓基，等.卒中后抑郁狀態(tài)的發(fā)病率及相關(guān)因素.中華神經(jīng)科雜志，2001，34（3）：145－148.

12 Len zi GL，Altieri M，Maestrini I.Post－stroke depression.Rev－Neurol（Paris），2008，164（10）：837－840.

13 郝貴峰，張繼香，劉 偉，等.卒中后抑郁發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展.中國民康醫(yī)學(xué)，2010，22（3）：312－313.

14 劉 鉞.卒中后抑郁與神經(jīng)功能關(guān)系的研究.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2004，21（2）：183－184.

15 Padberg F，Goldstein－Muller B，Zw an zger P，et al Prefrontal cortex stimulation as antidepressant treatment：mode of action and clinical effectiveness of rTMS.Suppl Clin Neurophysiol 2003，56（6）：406－432.