劉曉萌 李 峰 馬 捷 劉 晶

(北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2011級(jí)博士研究生，北京 100029)

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

1.1.1 國(guó)內(nèi)文獻(xiàn) 不限年代對(duì)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1989—2011)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM，1978—2011)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP，1989—2011)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(1998—2011)、中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1977—2011)、中國(guó)優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1999—2011)和中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)(2000—2011)分別進(jìn)行檢索。檢索詞包括“失眠”、“睡眠障礙”、“不寐”、“不得眠”、“臥不安”、“疏肝”、“解郁”、“理氣”等，利用[題名]、[主題詞]、[關(guān)鍵詞]、[摘要]和[全文]等多途徑進(jìn)行檢索。對(duì)于未提供全文的文獻(xiàn)，則進(jìn)行題名與中文摘要的閱讀，并對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。

1.1.2 國(guó)外文獻(xiàn) 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、Wily online library、Web of Knowledge(SCI)、Sciencederect等英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞包括“Insomnia”、“Sleeping”、“Sleep disorders”、“syndrome differentiation”、“syndrome differ treatment”、“Chinese medicinal treatment”、“Chinese medicinal therapy”等，通過(guò)[Title]、[Key Terms]等途徑檢索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(clinic controlled trials，CCT)，無(wú)論是否說(shuō)明隨機(jī)方法，也無(wú)論是否使用盲法，均納入研究。

1.2.2 研究對(duì)象 明確診斷為失眠的患者。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神科學(xué)會(huì)發(fā)布的《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》或國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》。年齡、性別、來(lái)源及疾病嚴(yán)重程度不限。

1.2.3 干預(yù)措施 治療組應(yīng)用疏肝為主法的方藥(劑型包括湯劑、中成藥制劑等)治療；對(duì)照組應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)或安慰劑治療。疏肝法的界定是：文章中明確提出以疏肝法為主要治法，無(wú)論處方中是否明確描述藥物組成成分。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①針對(duì)失眠單一證型的研究；②對(duì)照組使用了其他中藥或中成藥；③治療組和對(duì)照組基線均衡性差，兩者之間無(wú)可比性；④不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取 由2名評(píng)價(jià)者按照預(yù)先確立的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立選擇文獻(xiàn)并提取資料，意見(jiàn)分歧時(shí)參照原文討論或第3方仲裁解決。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad評(píng)分量表，從以下4個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列產(chǎn)生是否正確；②是否做到隨機(jī)化隱藏；③是否采用盲法；④有無(wú)失訪或退出，如有，是否進(jìn)行了意向性治療分析。得分1～3分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用Q檢驗(yàn)和計(jì)算I2值，當(dāng)P>0.05，I2<25%認(rèn)為文獻(xiàn)同質(zhì)性較好，選用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P≤0.05，I2<50%認(rèn)為文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，并做敏感性分析，通過(guò)排除低質(zhì)或小樣本研究，以評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)定性；當(dāng)P≤0.05，I2≥50%認(rèn)為文獻(xiàn)存在實(shí)質(zhì)性差異，不宜進(jìn)行Meta分析。二分類變量(計(jì)數(shù)資料)選用比值比(odds ratio，OR)為合并效應(yīng)量，并給出95%的可信區(qū)間(confidenceintervals，CI)，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)P≤0.05，認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入研究不少于5個(gè)，可采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，若圖形呈對(duì)稱的倒漏斗狀，說(shuō)明不存在發(fā)表偏倚；若圖形不對(duì)稱，說(shuō)明存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

由表1可見(jiàn)，共檢索相關(guān)文獻(xiàn)1 033篇，通過(guò)檢索出的引文信息篩除明顯不合格文獻(xiàn)845篇，收集全文文獻(xiàn)共188篇。因研究類型為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、研究對(duì)象為失眠單一證型、重復(fù)發(fā)表、對(duì)照組使用中藥或中成藥、診斷標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)不明確，排除文獻(xiàn)173篇，最終有15篇中文文獻(xiàn)，共1 765例失眠患者被納入分析，其中治療組998例，對(duì)照組767例。

2.2 15篇納入文獻(xiàn)綜合療效分析 本研究采用二分類變量即總有效率和無(wú)效率采集數(shù)據(jù)，共納入失眠患者1 765例。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.05，I2=42%，表明文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量0R及95%CI為：3.98[2.64，6.01]，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=6.58，P<0.01。結(jié)果表明，疏肝法治療失眠的總有效率高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3 15篇納入文獻(xiàn)敏感性分析 見(jiàn)表2。

表2 15篇納入文獻(xiàn)敏感性分析

由表2可見(jiàn)，逐一排除某一篇文獻(xiàn)后，重新進(jìn)行合并效應(yīng)量(OR)檢驗(yàn)，合并結(jié)果的方向與排除前無(wú)改變，提示該結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.4 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 見(jiàn)表3。

表3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由表3可見(jiàn)，納入的15篇文獻(xiàn)中，1篇[7]采用半隨機(jī)對(duì)照方法(按就診先后順序)，余14篇未交待具體隨機(jī)方法(僅有“隨機(jī)”字樣)；1篇[16]采用單盲法，余14篇均未提及；15篇均未提及分配隱藏方案；1篇[16]出現(xiàn)治療組失訪/退出8例，對(duì)照組失訪/退出4例，但未交代具體原因，余14篇文獻(xiàn)均未出現(xiàn)失訪/退出情況；15篇Jadad評(píng)分均為1～3分，屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)；5篇提及不良反應(yīng)，其中2篇[8，16]治療組用藥后出現(xiàn)排便次數(shù)增多、口渴、納差、惡心，余10篇均未提及。

2.5 發(fā)表偏倚分析 15篇文獻(xiàn)的漏斗圖基本對(duì)稱，說(shuō)明納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討 論

3.1 結(jié)果分析 本次研究共納入15篇文獻(xiàn)，總計(jì)1 765例失眠患者，對(duì)疏肝法治療失眠的總有效率進(jìn)行合并效應(yīng)量(OR)檢驗(yàn)，得出Z=6.58，P<0.01，說(shuō)明疏肝法治療失眠的療效優(yōu)于西藥對(duì)照組。通過(guò)逐一排除某一文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，重新進(jìn)行合并效應(yīng)量(OR)的檢驗(yàn)結(jié)果方向與排除前無(wú)改變，提示該結(jié)果的穩(wěn)定性較好。漏斗圖顯示圖形基本對(duì)稱，說(shuō)明發(fā)表偏倚的影響程度較小。通過(guò)對(duì)納入文獻(xiàn)的綜合分析，提示“肝主疏泄”與失眠的發(fā)生及病情的發(fā)展存在較為密切的關(guān)系，“疏肝法”已經(jīng)成為中醫(yī)治療失眠的一種有效的治法，運(yùn)用疏肝法或與其他方法聯(lián)合應(yīng)用治療失眠已成為一種有一定前景的治療方法。所以，在臨床研究的設(shè)計(jì)角度還需進(jìn)行深入的研究和探討。

3.2 存在的問(wèn)題及展望 本次研究按照循證醫(yī)學(xué)的要求，主要存在以下問(wèn)題：①納入文獻(xiàn)間存在一定的異質(zhì)性，主要來(lái)源于失眠患者病情嚴(yán)重程度的差異，疏肝法方劑中藥物選擇和劑量的差異，治療時(shí)間長(zhǎng)短的差異，在無(wú)法進(jìn)行亞組分析的狀況下，選擇了隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量。②納入的文獻(xiàn)得分低于4分，提示關(guān)于“疏肝法”治療失眠的臨床研究在方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等環(huán)節(jié)還存在疏漏。如未清楚描述隨機(jī)方法，未進(jìn)行隨機(jī)分配隱藏，除1篇外均未采用盲法，并且未給出失訪/退出原因，但目前方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均源于國(guó)外，與西藥相比，中藥采用盲法難以實(shí)施，故需要出臺(tái)適應(yīng)中醫(yī)藥特點(diǎn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。③療效判定指標(biāo)單一，只選用了總有效率進(jìn)行效應(yīng)量合并，應(yīng)增加國(guó)際通用的能反應(yīng)失眠嚴(yán)重程度改善狀況的定量指標(biāo)，如匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)分值、睡商(SQ)分值、睡眠率治療前后差值等。④納入的15篇文獻(xiàn)治療時(shí)間較短，缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，除5篇文獻(xiàn)外，均未報(bào)道不良反應(yīng)，已有的報(bào)告缺乏規(guī)范，因此根據(jù)本次研究提示，疏肝法治療失眠雖然是一種有效的方法，但由于臨床研究層次與現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)要求有一定差距，所以針對(duì)應(yīng)用疏肝法治療失眠的臨床研究的設(shè)計(jì)，還需進(jìn)行深入的研究和探討。今后，在開(kāi)展多中心、大樣本的疏肝法治療失眠的臨床試驗(yàn)同時(shí)，應(yīng)注重方法學(xué)質(zhì)量的提高，嚴(yán)格遵循隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的原則，注意隨機(jī)分配的隱藏，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，規(guī)范評(píng)價(jià)指標(biāo)檢測(cè)和不良反應(yīng)報(bào)告，為臨床疏肝法治療失眠的療效評(píng)判和Meta分析更新提供高質(zhì)量的證據(jù)。

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