宋鵬濤 平金良 顧棟樺 浙江省湖州市中心醫(yī)院病理科 湖州313000

血管周上皮樣細(xì)胞瘤（perivascular epithelioid cell differention，PEComa）特指由單形性血管周上皮樣細(xì)胞構(gòu)成的一種間葉源性腫瘤，其多見(jiàn)于子宮、闊韌帶等部位，在由一組少見(jiàn)腫瘤構(gòu)成的PEComas 家族中屬罕見(jiàn)類(lèi)型，而發(fā)生于膀胱則更為罕見(jiàn)，目前英文[1]及中文[2-3]文獻(xiàn)有關(guān)發(fā)生在膀胱的報(bào)道僅10例。2012年我院診斷膀胱PEComa 1例，現(xiàn)報(bào)道如下，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以探討其病理學(xué)特征、診斷、鑒別診斷和生物學(xué)行為，以期進(jìn)一步提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 病例介紹 本院病理科于2012年4月收治1例膀胱PEComa 患者，男性，52歲。因下腹部脹痛伴尿痛1 周入院。患者無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)腹部脹痛，勞累后加重，休息后緩解伴排尿疼痛，無(wú)尿頻尿急，無(wú)肉眼血尿。無(wú)色素脫失斑等皮膚損害，無(wú)癲癇發(fā)作史，智力無(wú)異常等結(jié)節(jié)性硬化綜合征的臨床表現(xiàn)。頭顱CT、MRI 未發(fā)現(xiàn)異常改變。彩色多普勒超聲檢查：膀胱左后壁黏膜下探及3.3cm×2.6cm 大小低回聲團(tuán)塊，境界清楚。CT 檢查：膀胱左后壁見(jiàn)約3.5cm×3.0cm 類(lèi)圓形高密度影，境界尚清，增強(qiáng)掃描后明顯強(qiáng)化。初步診斷：膀胱左后壁占位性病變。

1.2 術(shù)中所見(jiàn) 于2012年5月全麻下行剖腹探查、膀胱腫塊切除術(shù)。術(shù)中腫瘤位于膀胱后壁黏膜下，暗紅色、光滑，境界清楚，經(jīng)仔細(xì)分離后完整切除。

2 病理檢查

眼觀：灰紅結(jié)節(jié)狀腫塊1個(gè)，大小4cm×3cm×2.5cm，切面灰白色，質(zhì)地稍硬，部分出血囊性變，有包膜（圖1，見(jiàn)封三）。鏡檢：瘤組織界限清楚，邊界整齊，有不完整纖維組織包裹；瘤細(xì)胞上皮樣或梭形，呈放射狀圍繞玻璃樣變性的血管排列；上皮樣的瘤細(xì)胞胞質(zhì)透明，胞核中等，有小核仁，呈巢狀排列；梭形細(xì)胞胞質(zhì)嗜伊紅，胞核呈橢圓形或雪茄形，呈束狀、編織狀排列；局灶區(qū)域見(jiàn)出血壞死；核分裂≤2個(gè)/50HPF（圖2～3，見(jiàn)封三）。免疫表型：HMB45（+）（圖4，見(jiàn)封三），Melan-A（+），Vim（+），SMA（+），Calponin（+），S-100（+），其他CK、LCA、CD68、Syn、Des 等均陰性。病理診斷：膀胱血管周上皮樣細(xì)胞瘤（PEComa）。

圖1 大體標(biāo)本，顯示界限清楚，有一層纖維組織包裹的腫瘤組織，切面灰白灰褐色，類(lèi)似編織狀的結(jié)構(gòu)、致密，部分囊性改變。

圖2 X100 顯示血管和周?chē)派錉钆帕械纳掀蛹?xì)胞，血管壁玻璃樣變性，上皮樣細(xì)胞胞漿透明，類(lèi)似透明細(xì)胞癌。

圖3 X200 顯示上皮樣及梭形兩種細(xì)胞，上皮樣細(xì)胞胞漿透明，梭形細(xì)胞雪茄樣的細(xì)胞核，胞漿豐富、微嗜酸性。

圖4 X100 顯示呈巢狀分布的腫瘤組織HMB45 免疫反應(yīng)一致性陽(yáng)性

3 討論

3.1 定 義“PEComa”詞最早由Bonetti 等[4]于1992年首先提出，主要源于對(duì)血管周上皮樣細(xì)胞（perivascular epithelioid cell）的認(rèn)識(shí)。1996年Zamboni 等[5]提出將“PEComas”作為一個(gè)統(tǒng)一的名稱(chēng)概括所有具有“血管周上皮樣細(xì)胞”這一特殊細(xì)胞類(lèi)型的病變家族。2002年WHO[6]將具有血管周上皮樣細(xì)胞分化的腫瘤（tumours showing perivascular epithelioid cell differentiation，PEComas）定義為“具有組織學(xué)和免疫組化上有獨(dú)特表現(xiàn)的血管周上皮樣細(xì)胞構(gòu)成的間葉源性腫瘤”。PEComas 家族包括：血管平滑肌脂肪瘤（AML）、肺透明細(xì)胞“糖”瘤（CCST）、淋巴管平滑肌瘤病（LAM）、鐮狀韌帶透明細(xì)胞肌黑色素細(xì)胞性腫瘤（CCMMT）和少見(jiàn)的發(fā)生于胰腺、直腸、腹膜、子宮、陰道、大腿和心臟的透明細(xì)胞腫瘤。PEComas 家族中最常見(jiàn)的是腎AML，其他亞型的腫瘤不常見(jiàn)，甚至是罕見(jiàn)。

近年來(lái)PEComa 特指其家族中一種特殊類(lèi)型的腫瘤[7]，該類(lèi)腫瘤僅由血管周上皮樣細(xì)胞構(gòu)成，在構(gòu)成上呈單形性，是PEComas 家族中的罕見(jiàn)類(lèi)型。以往，由于認(rèn)識(shí)的不足，曾有學(xué)者在報(bào)告中將其視為AML的一種罕見(jiàn)特殊類(lèi)型，稱(chēng)為單形性上皮樣AML（MEA）；也有學(xué)者曾將其稱(chēng)為“肺外CCST”[8]。同義詞包括肺外糖瘤、血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤（PECT），單形性上皮樣血管平滑肌脂肪瘤。

3.2 流行病學(xué)特點(diǎn) 目前已知PEComa 作為一種罕見(jiàn)的腫瘤好發(fā)于子宮及泌尿系統(tǒng)，偶有發(fā)生在胰腺、結(jié)腸、乳腺等部位的報(bào)道，發(fā)生在膀胱的報(bào)道非常罕見(jiàn)，中、英文報(bào)道僅10例。

William[1]等回顧分析了2005—2009年間文獻(xiàn)報(bào)道的7例膀胱PEComa，發(fā)現(xiàn)膀胱的PEComa 多發(fā)生于中年人，中位年齡36歲（范圍19～48歲），男性多發(fā)（男∶女=2∶1）。然而，這與發(fā)生在其他部位的PEComa 女性遠(yuǎn)高于男性不同（男∶女=1∶7）。認(rèn)為這種差異最大可能是由于經(jīng)確診發(fā)生于膀胱的PEComa病例有限而引起的。

3.3 臨床表現(xiàn) 臨床上多表現(xiàn)為泌尿道癥狀，排尿困難或下腹部不適，或肉眼血尿。但部分患者癥狀多不典型；或因痛經(jīng)、亦或慢性骨盆疼痛就診而發(fā)現(xiàn)，女性患者癥狀不隨月經(jīng)周期而改變。腫塊常突出于膀胱腔內(nèi)，也可呈外生性生長(zhǎng)。

3.4 組織學(xué)特征 PEComa 在臨床及影像學(xué)上無(wú)特征性的表現(xiàn)主要依靠病理學(xué)診斷。其病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)包括[2]：①特征性的組織學(xué)形態(tài)，腫瘤內(nèi)含有豐富、纖細(xì)的血管網(wǎng)，血管多為分支狀的毛細(xì)血管或厚壁的常常透明變性的細(xì)動(dòng)脈和小動(dòng)脈；瘤細(xì)胞分布在血管周?chē)蜓荛g，呈片狀、巢狀或器官樣排列；②瘤細(xì)胞多呈上皮樣，也可呈梭形，胞質(zhì)透亮或呈顆粒狀嗜酸性，核小且較一致、中位、正常染色質(zhì)、圓形或卵圓形、核仁小；可見(jiàn)核的異型性、核分裂及壞死。PEComa 目前尚無(wú)明確的良惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)，而Folpe等[9]通過(guò)發(fā)生在全身各個(gè)部位的PEComa 患者的總結(jié)，提出非AML的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表1。

表1 Folpe 等提出的PEComa 良惡性分類(lèi)

3.5 免疫表型特點(diǎn) Folpe 等[9]通過(guò)對(duì)61例PEComa免疫組織化學(xué)染色的研究，發(fā)現(xiàn)100%HMB-45 表達(dá)陽(yáng)性，59%SMA 陽(yáng)性，41%Melan-A 陽(yáng)性，33%CD117陽(yáng)性，11%S-100 陽(yáng)性，CK 陰性。PEComs 共同表達(dá)黑色素細(xì)胞標(biāo)記HMB45、Melan-A、Mitf、tyrosinase、NKI/C3 和肌源性標(biāo)記SMA、HHF35、muscle、myosin、calponin；CD68、NSE、S-100 蛋白、ER、PR、CD117，以及Desin 也可呈陽(yáng)性表達(dá)；而上皮細(xì)胞標(biāo)記（如不同相對(duì)分子質(zhì)量的CK、EMA）和其他間葉細(xì)胞標(biāo)記多為陰性。

3.6 分子遺傳學(xué) 目前，關(guān)于該腫瘤的起源及發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍推測(cè)血管周上皮樣細(xì)胞起源于一個(gè)原始間葉細(xì)胞，可以分別向平滑肌瘤樣及脂肪瘤樣分化并伴有黑色素生成?；蚍矫娴难芯?，指出PEComas 家族的部分腫瘤與結(jié)節(jié)性硬化癥（the tuberous sclerosis complex，TSC）的基因突變相關(guān)，結(jié)節(jié)性硬化綜合征是由于TSC1（9q34）或者TSC2（16p13.3）基因缺失引起的一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征，部分PEComas 家族的腫瘤顯示有TSC 基因的相似改變。而TSC 基因在Rheb/mTOR/p70s6K 通路中起重要的調(diào)節(jié)作用[10]，其缺失使Rheb受抑制，mTOR 活性增強(qiáng)，細(xì)胞生長(zhǎng)失控，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。但迄今為止，無(wú)膀胱PEComa 合并結(jié)節(jié)性硬化綜合征的報(bào)道。

3.7 鑒別診斷 膀胱PEComa 需要與以下疾病鑒別[11]：①轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞性腎癌。兩者都由透明細(xì)胞構(gòu)成，間質(zhì)富含薄壁血管。但患者腎臟有癌腫，且瘤細(xì)胞表達(dá)EMA 和CK 上皮性標(biāo)記，不表達(dá)HMB45和Melan-A。②上皮樣平滑肌瘤。瘤細(xì)胞呈上皮樣，圓形、卵圓形，細(xì)胞排列呈巢片狀或簇狀，胞質(zhì)弱嗜酸性或呈透明狀；間質(zhì)黏液樣變、膠原樣變明顯。表達(dá)Des、ER、PR，而不表達(dá)HMB45、Melan-A 和CK、EMA 等標(biāo)記。③惡性黑色素瘤。此瘤細(xì)胞的核仁大且嗜堿性，而大多數(shù)病例，黑色素瘤可以根據(jù)其S-100 強(qiáng)表達(dá)而SMA 陰性從PEComa 中鑒別出來(lái)。④副神經(jīng)節(jié)瘤。此腫瘤鏡下為界限清楚的立方細(xì)胞構(gòu)成的細(xì)胞巢，瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)含嗜堿性顆粒，表達(dá)CgA、Syn 等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，不表達(dá)HMB45 和Melan-A。

3.8 病例特點(diǎn) 本例患者以下腹部脹痛伴尿痛來(lái)院，膀胱CT 平掃+增強(qiáng)示腫塊位于左后壁，呈類(lèi)圓形高密度影，境界尚清。術(shù)中見(jiàn)腫物來(lái)源于膀胱后壁黏膜下，境界清楚，經(jīng)仔細(xì)分離后完整切除。常規(guī)送檢，組織形態(tài)學(xué)上腫瘤境界清楚，可見(jiàn)一層纖維組織包裹，瘤細(xì)胞上皮樣或梭形，特征性呈放射狀圍繞玻璃樣變的血管排列；上皮樣的瘤細(xì)胞胞質(zhì)透明，胞核中等，有小核仁，呈巢狀排列；梭形細(xì)胞胞質(zhì)嗜伊紅，胞核呈橢圓形或雪茄形，呈束狀、編織狀排列，局灶區(qū)域見(jiàn)出血、壞死；核分裂≤2/50HPF（圖2～3）。免疫組化示HMB45（+）、Melan-A（+）、Vim（+）、SMA（+）、Calponin（+）、S-100（+），其他CK、LCA、CD68、Syn、Des 等均陰性（圖4）。從臨床表現(xiàn)到組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)均符合血管周上皮細(xì)胞瘤，即PEComa的特點(diǎn)，并且該腫瘤未發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、血管侵犯、核分裂≤2/50HPF，符合惡性潛能未定的血管周上皮樣細(xì)胞瘤(PEComa)?；颊叱鲈汉箝T(mén)診隨訪至今腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

3.9 治療及預(yù)后 手術(shù)切除是目前全身各部位PEComa（包括膀胱）的主要治療手段。PEComa的治療，尤其是惡性PEComa的治療，尚無(wú)公認(rèn)的系統(tǒng)的治療方案。曾有1例[12]因明顯的惡性生物學(xué)行為（侵犯鄰近小腸），行膀胱部分切除及小腸部分切除術(shù)后，行干擾素（IFN）-α 治療,隨訪48個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。最近的文獻(xiàn)報(bào)道[10]，m-TOR 抑制劑雷帕霉素（rapamycin）治療TSC的臨床前期動(dòng)物活體實(shí)驗(yàn)已經(jīng)取得了顯著效果，根據(jù)類(lèi)似機(jī)制對(duì)LAM 及腎臟AML的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，并且取得一定的效果。多數(shù)PEComa 預(yù)后較好，也有少數(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的病例，F(xiàn)olpe 等[9]報(bào)道隨訪的24例患者中，3例局部復(fù)發(fā)，5例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Dimmler 等[13]報(bào)道1例子宮PEComa 在術(shù)后7年出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。但膀胱PEComa 非常罕見(jiàn)，目前的資料還不足以讓我們對(duì)其生物學(xué)行為有充分、明確的評(píng)估。鑒于此，對(duì)于這樣的病例，長(zhǎng)期隨訪、密切臨床觀察是必要的。

［1］Sukov WR，Cheviue JC，Amin MB，et al.Perivascular epithelioid cell tumor（PEComa）of the urinary bladder：report of 3 cases and review the literature［J］.Am J Surg Pathol，2009，33（2）：304-308.

［2］張芬，劉艷輝.膀胱具有血管周上皮樣細(xì)胞分化的腫瘤［J］.中華病理學(xué)雜志，2009，38（2）：131-132.

［3］郎瑯，宋波，陳志文.膀胱血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤臨床病理及診治分析［J］.中華醫(yī)學(xué)會(huì)第17 屆全國(guó)泌尿外科學(xué)術(shù)會(huì)議［C］，2010.

［4］Bonetti F，Pea M，Martignoni G，et al.Cellular heterogeneity in lymphangiomyomatosis of the lung［J］.Hum Pathol，1991，22（7）：727-728.

［5］Zamboni G，Pea M，Martignoni G，et al.Clear cell“sugar”tumor of the pancreas.A novelmember of the family of lesions characterized by the presence of perivascular epithelioid cells［J］.Am J SurgPathol，1996，20：722-730.

［6］Fletcher CDM，Unni KK，Mertens F，et al.Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone［M］.Lyon：IARC Press，2002.

［7］Parfitt JR，Bella AJ，Izawa JI，et al.Malignant Neop lasm of Perivascular Epithelioid Cells of the Liver［J］.Arch Pathol Lab Med，2006，130（8）：1219-1222.

［8］Pan CC，Chung MY，Ng KF，et al.Constant allelic alteration on chromosome 16p（TSC2 gene）in perivascular epithelioid cell tumour（PEComa）：genetic evidence for the relationship of PEComa with angiomyolipoma［J］.J Pathol，2008，214（3）：387-393.

［9］Folpe AL，Mentzel T，Leht HA，et al.Perivascular epithetlioid cell neoplasms of soft tissue an d gynecologic origin：a clincopathologic study of 26 cases and review of the literature［J］.Am J Surg Pathol，2005，29（12）：1558-1575.

［10］Martignoni G，Pea M，Reghellin D，et al.PEComas:the past，the present and the future［J］.Virchows Arch，2008，452（2）：119-132.

［11］王堅(jiān)，朱雄增.軟組織腫瘤病理學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：366-368.

［12］Pianezza ML，Slatnik J，Evans HJ.Clear cell myomelanocytic tumour:minima Ly invasive treatment of a rare bladder tumour［J］.Canurol Assocj，2008，2（3）：230-234.

［13］Dimmler A，Seitz G，Hohenberger W，et al.Late pulmonary metastasis in uterine PEComa［J］.J Clin Pathol，2003，56（8）：627-628.