李 敏(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州婦幼保健院，江蘇常州 213003)

抗菌藥物的應(yīng)用涉及臨床各科，其應(yīng)用范圍廣、品種繁多、使用量大，與之相應(yīng)的藥品不良反應(yīng)(ADR)的增多、細(xì)菌耐藥性的增加，給患者的健康乃至生命造成了重大影響。近期，衛(wèi)生部相繼發(fā)布了一系列規(guī)范抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理辦法及整治方案，表明了國(guó)家對(duì)促進(jìn)抗菌藥物合理使用、保證醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全的重視。為了解臨床使用抗菌藥物所致ADR發(fā)生的特點(diǎn)、規(guī)律，減少抗菌藥物ADR的重復(fù)發(fā)生，發(fā)揮ADR監(jiān)測(cè)工作的指導(dǎo)作用，現(xiàn)對(duì)我院2009—2011年收集上報(bào)的390例抗菌藥物致ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，為臨床合理用藥及ADR的預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

資料來(lái)源于我院2009—2011年上報(bào)全國(guó)ADR監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)的390例抗菌藥物致ADR報(bào)告，采用回顧性分析方法，對(duì)患者年齡、性別、ADR史、給藥途徑、藥品種類(lèi)、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

在390例 ADR報(bào)告中，男性 27例，占 6.92%;女性363例，占93.08%;年齡最小者6個(gè)月，最大者80歲，見(jiàn)表1。

2.2 患者的ADR史

對(duì)發(fā)生ADR的患者既往ADR史及家族史進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中29例(占7.44%)有既往ADR史，320例(占82.05%)無(wú)既往ADR史，41例(占10.51%)既往 ADR史不詳;11例有家族ADR史，247例無(wú)家族ADR史，132例家族ADR史不詳。

表1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布(例)Tab1 Distribution of patient’s gender and age in ADR cases(cases)

2.3 給藥途徑分布

390例中，靜脈滴注發(fā)生ADR為362例，占92.82%;口服發(fā)生ADR為27例，占6.92%;陰道用藥發(fā)生ADR有1例，占0.26%。

2.4 引發(fā)ADR的抗菌藥物種類(lèi)及構(gòu)成比

引發(fā)ADR的抗菌藥物共9大類(lèi)30個(gè)品種，共發(fā)生ADR為396例次，其種類(lèi)及構(gòu)成比見(jiàn)表2(有些病例報(bào)告同時(shí)懷疑多個(gè)藥品，所以總例次數(shù)＞390例)。

表2 引發(fā)ADR的抗菌藥物種類(lèi)及構(gòu)成比Tab2 Types of ADR-inducing antibacterial drugs and constituent ratio

2.5 引起ADR排序前10位的抗菌藥物

根據(jù)表2統(tǒng)計(jì)引起ADR排序前10位的抗菌藥物，包括頭孢菌素類(lèi)6個(gè)品種、氟喹諾酮類(lèi)2個(gè)品種、硝基咪唑類(lèi)1個(gè)品種、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)1個(gè)品種，這10種藥引起ADR共321例，占總例數(shù)的81.06%，其中頭孢曲松鈉居首位，。

2.6 ADR發(fā)生時(shí)間

390例ADR大多發(fā)生在用藥30 min內(nèi)，見(jiàn)表3。

2.7 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

我院抗菌藥物致ADR主要累及皮膚及其附件、全身性、消化系統(tǒng)等，偶發(fā)重癥多形紅斑型藥物性皮炎、過(guò)敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)，見(jiàn)表4(因同一藥品可累及多個(gè)器官或系統(tǒng)，故總例次數(shù)＞390例)。

表3 ADR發(fā)生時(shí)間Tab3 Distribution of the onset time of ADR

表4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab4 Organs and(or)systems involved in ADR and their clinical manifestation

3 討論

3.1 關(guān)注重點(diǎn)年齡段與既往ADR史人群

我院為三級(jí)甲等婦幼保健院，就診患者以婦女及嬰幼兒為主，故390例ADR中男女比例相差很大。從年齡分布上看，21～40歲年齡段的患者ADR發(fā)生率較高，除就診患者多為育齡期婦女外，也與該年齡段患者免疫應(yīng)答能力強(qiáng)有關(guān)。10歲以下的兒童患者占13.85%，相對(duì)較多，是由于兒童特別是嬰幼兒臟器功能尚未發(fā)育完善，對(duì)藥物敏感性高，藥物代謝慢，腎臟排泄功能差［1］。因此，對(duì)于嬰幼兒應(yīng)個(gè)體化用藥，加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，把其列為ADR重要監(jiān)測(cè)對(duì)象之一。

ADR報(bào)告中有7.44%的患者既往ADR史不詳，家族ADR史不詳?shù)谋壤撸@提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)更仔細(xì)地詢問(wèn)患者的ADR史，并記錄在病歷中，選藥時(shí)禁用致敏的相同藥物，慎用相關(guān)藥物，避免同類(lèi)藥物所致的ADR再次發(fā)生。

3.2 合理控制注射途徑給藥

臨床給藥途徑中，靜脈滴注 ADR發(fā)生率居首位，共362例，占92.82%，其主要原因?yàn)殪o脈給藥直接進(jìn)入體內(nèi)，無(wú)肝臟首關(guān)效應(yīng)，藥物濃度高，對(duì)機(jī)體的刺激迅速而激烈;同時(shí)，注射劑的pH值、滲透壓、微粒、內(nèi)毒素、滴注速度等因素也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的影響。我院發(fā)生的嚴(yán)重ADR大多數(shù)為靜脈給藥。因此，應(yīng)結(jié)合病情，選擇合理的給藥途徑，倡導(dǎo)口服給藥，控制注射途徑給藥。目前世界衛(wèi)生組織(WHO)已將注射劑人均用藥次數(shù)作為評(píng)定合理用藥的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。

3.3 加強(qiáng)重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)

由表2可知，頭孢菌素類(lèi)引起的ADR例數(shù)最多，為265例，占66.92%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［2］，氟喹諾酮類(lèi)、硝基咪唑類(lèi)及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)位居其后，與這幾類(lèi)藥不需要皮試、適用于我院以婦產(chǎn)科為主的感染治療有關(guān)。其中，頭孢曲松鈉所致ADR為96例，居首位，因其廣譜、抗菌活性強(qiáng)、血漿半衰期長(zhǎng)、可1日1次給藥等優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用十分廣泛。同時(shí)應(yīng)注意到，近幾年頭孢曲松鈉致不良事件報(bào)告總數(shù)、嚴(yán)重報(bào)告數(shù)不斷增多，死亡病例報(bào)告數(shù)居抗菌藥物的首位［3］，臨床應(yīng)用時(shí)，需嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，選擇合理的給藥方法，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)ADR的發(fā)生。引起ADR的氟喹諾酮類(lèi)藥中，以加替沙星居多，其中樞神經(jīng)毒性、肝腎毒性、QT間期延長(zhǎng)、血糖異常、光敏反應(yīng)、跟腱炎等不良反應(yīng)屢見(jiàn)報(bào)道。氟喹諾酮類(lèi)藥可影響軟骨發(fā)育，應(yīng)避免用于未成年患者及妊娠期、哺乳期婦女［4］。在使用氟喹諾酮類(lèi)藥時(shí)需嚴(yán)格控制滴注速度，按說(shuō)明書(shū)使用，以減少該類(lèi)藥致ADR的發(fā)生。

3.4 重視ADR發(fā)生時(shí)間及臨床表現(xiàn)

大多數(shù)ADR發(fā)生在用藥30 min內(nèi)，嚴(yán)重的ADR如過(guò)敏性休克多發(fā)生在給藥初始階段(10 min內(nèi))，用藥后1～5 d發(fā)生的ADR占10.00%。對(duì)抗菌藥物致ADR的監(jiān)測(cè)應(yīng)貫穿始終，用藥初期應(yīng)仔細(xì)觀察患者的病情變化，出現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理。390例ADR報(bào)告中，以皮膚及其附件損害最多，所占比例超過(guò)50%，與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道一致［5］，因其屬于變態(tài)反應(yīng)，臨床常見(jiàn)，易于觀察且患者感覺(jué)直接，故上報(bào)率高。其次為以發(fā)熱、寒戰(zhàn)、過(guò)敏樣反應(yīng)為主的全身性反應(yīng)及神經(jīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)。ADR癥狀以輕中度為主，經(jīng)及時(shí)停藥、對(duì)癥治療，患者均恢復(fù)，未有明顯后遺癥。

3.5 合理應(yīng)用抗菌藥物

目前臨床不合理應(yīng)用抗菌藥物包括:(1)無(wú)指征預(yù)防性用藥、預(yù)防性用藥時(shí)間不規(guī)范、預(yù)防性用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng);(2)β-內(nèi)酰胺類(lèi)屬時(shí)間依賴性抗菌藥物，正確的用法應(yīng)高于最低抑菌濃度、1日2～4次使用，而門(mén)診患者因依從性的關(guān)系，大多為較大劑量單次給藥，給藥濃度過(guò)高，且不能維持有效血藥濃度;(3)抗菌藥物品種選擇不當(dāng)，用藥起點(diǎn)過(guò)高，使抗菌藥物的ADR日趨增多。應(yīng)用抗菌藥物只是預(yù)防手術(shù)感染的綜合措施之一，切實(shí)的滅菌消毒、完善的術(shù)前準(zhǔn)備和規(guī)范準(zhǔn)確的手術(shù)操作都很重要。用藥時(shí)間過(guò)早，藥物被機(jī)體代謝后血藥濃度降低，低于有效濃度時(shí)，難以達(dá)到預(yù)防感染的目的，且易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性;而術(shù)后才給藥由于錯(cuò)過(guò)細(xì)菌發(fā)生污染或定植的時(shí)間，同樣效果不佳。許多臨床醫(yī)師認(rèn)為用藥時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生外科手術(shù)后手術(shù)部位感染的可能性越小，實(shí)際上并非如此，而且還易產(chǎn)生耐藥性。國(guó)內(nèi)外多年的大量對(duì)比研究證實(shí)，與手術(shù)開(kāi)始前一次足量用藥相比，術(shù)后繼續(xù)用藥數(shù)日并不能進(jìn)一步降低感染發(fā)生率。預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物要有明確的時(shí)間性和目標(biāo)性，合理應(yīng)用抗菌藥物是降低ADR發(fā)生率、減少細(xì)菌耐藥性的關(guān)鍵。

3.6 醫(yī)、藥、護(hù)三方緊密合作

作為醫(yī)師，首先，明確診斷為細(xì)菌感染，方有指征使用抗菌藥物;其次，根據(jù)病原菌種類(lèi)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果選藥，按照藥物抗菌作用特點(diǎn)及體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)選藥;最后，治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類(lèi)及抗菌藥物特點(diǎn)制定。在開(kāi)具醫(yī)囑前必須與患者或家屬充分溝通，包括了解患者藥物過(guò)敏史、告知所用藥物可能出現(xiàn)的ADR等。結(jié)合實(shí)際臨床工作，術(shù)前預(yù)防性用藥應(yīng)在臨時(shí)醫(yī)囑內(nèi)開(kāi)具，并注明術(shù)前0.5～2 h內(nèi)給藥，以提醒執(zhí)行醫(yī)囑護(hù)士。

從藥師角度而言，有義務(wù)提醒醫(yī)師給患者用藥時(shí)應(yīng)綜合考慮患者年齡、體質(zhì)、用藥史，盡量控制注射途徑給藥，避免聯(lián)合用藥，減少過(guò)大劑量及長(zhǎng)療程用藥，以降低ADR發(fā)生率。應(yīng)幫助醫(yī)護(hù)人員糾正錯(cuò)誤觀念，正確認(rèn)識(shí)ADR不等同于用藥錯(cuò)誤或醫(yī)療事故，積極宣傳ADR監(jiān)測(cè)工作的重要性，不斷提高其責(zé)任意識(shí)并履行報(bào)告職責(zé);幫助臨床醫(yī)護(hù)人員及時(shí)發(fā)現(xiàn)ADR事件并正確填寫(xiě)報(bào)告，收集、整理ADR信息，及時(shí)反饋給臨床。同時(shí)，藥師需對(duì)患者做好用藥教育。如為避免雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)明確告知患者使用頭孢菌素與硝基咪唑類(lèi)藥期間及停藥后7 d內(nèi)應(yīng)禁酒、避免食用含乙醇的制劑及食品。為滿足患者知情權(quán)、合理規(guī)避醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)責(zé)任、緩解醫(yī)患矛盾，可制訂出相應(yīng)的用藥風(fēng)險(xiǎn)警示告知制度和措施并運(yùn)用于臨床工作中，以取得患者及家屬的理解配合。

護(hù)士是臨床給藥的執(zhí)行者，應(yīng)注意正確的靜脈藥物配置、操作，避免因藥物配伍不當(dāng)、濃度過(guò)高、配制藥液時(shí)間放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、滴注速度過(guò)快等因素引起的不良事件。藥物配制后長(zhǎng)時(shí)間放置過(guò)程中會(huì)發(fā)生水解或其他化學(xué)變化，易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，故應(yīng)新鮮配制使用。連續(xù)用藥時(shí)，輸完一種藥物后，應(yīng)沖洗輸液管，再輸另外一種藥物，防止藥物發(fā)生配伍禁忌，避免ADR的發(fā)生。用藥過(guò)程中需加強(qiáng)巡視，仔細(xì)護(hù)理，嚴(yán)密觀察，一旦發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)及時(shí)上報(bào)醫(yī)師協(xié)同搶救，避免嚴(yán)重的后果發(fā)生。因發(fā)生ADR需要更換藥物或停藥時(shí)，應(yīng)及時(shí)告知患者，耐心解釋。

抗菌藥物的濫用不僅導(dǎo)致抗菌藥物相關(guān)ADR發(fā)生率的增加，同時(shí)還增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，浪費(fèi)了十分有限的衛(wèi)生資源。我們應(yīng)以患者為中心，醫(yī)、藥、護(hù)三方互相配合，積極參與抗菌藥物知識(shí)的培訓(xùn)，不斷加強(qiáng)抗菌藥物合理使用的宣傳，高度重視抗菌藥物的ADR監(jiān)測(cè)，保障患者安全用藥。

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