呂曉芳 鄭權(quán) 竇勝昔 馬瑞麗 方立峰

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，目前發(fā)病率在全球僅次于肺癌，居第二位，估計全球每年約有逾800 000例新發(fā)病例[1]。胃癌總體講預(yù)后不良，主要與胃癌無特異性癥狀，多數(shù)發(fā)現(xiàn)較晚，且對治療敏感性不高等原因有關(guān)。日本胃癌發(fā)病率較高，但日本在胃癌的篩查和治療方面走在世界的前列，他們通過篩查以早期發(fā)現(xiàn)胃癌，因此，其胃癌患者生存率較高。手術(shù)是目前唯一經(jīng)證實的可能治愈胃癌的手段，但即便是經(jīng)過所謂的胃癌根治術(shù)，仍有部分患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移[2]。術(shù)后的輔助性放化療對控制疾病的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移可能有效，也可能延長患者的生存期。一些新的治療手段，特別是氟尿嘧啶植入劑的加入顯示了較好的治療前景。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2012年12月期間筆者所在醫(yī)院收治的進展期胃癌患者70例，術(shù)前均經(jīng)病理學(xué)檢查診斷為胃癌，未經(jīng)抗腫瘤治療，患者家屬均知情并同意。按入院順序，根據(jù)隨機數(shù)字化原則，將70例患者隨機分為觀察組35例和對照組35例。觀察組35例中男24例，女11例;年齡33～75歲，平均(48.93±6.37)歲;對照組35例中男22例，女13例;年齡32～74歲，平均(47.56±6.48)歲。兩組患者的性別、年齡等一般臨床資料無顯著性差異，具有可比性(P＞0.05)。

1.2 治療方法 兩組術(shù)前均完善檢查后行胃癌根治術(shù)。觀察組腫瘤切除后行區(qū)域性緩釋化療:常規(guī)行胃癌手術(shù)，沖洗腹腔后，關(guān)腹前將中人氟安植入或包埋腫瘤可能發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的區(qū)域。對手術(shù)無法切除的殘余腫瘤可將中人氟安直接植入到瘤內(nèi)或瘤周，對某些手術(shù)創(chuàng)面或瘤床，可以用可降解止血紗布包裹中人氟安貼敷其上，每平方分米(成人手掌大小)總劑量不超過200 mg。植藥時中人氟安均勻分布，為了防止藥物影響吻合口的愈合，植入的中人氟安距吻合口≥2 cm，引流管周圍的藥物用S-100覆蓋，以防止流失。兩組術(shù)后營養(yǎng)支持、抗炎等治療相同，均于術(shù)后采用ECF方案行全身化療[3]。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組3年復(fù)發(fā)率明顯低于對照組;3年生存率明顯高于對照組，P均＜0.05。具體見表1。

表1 兩組術(shù)后1、3年復(fù)發(fā)率及1、3年生存率比較

2.2 安全性 所有患者未見腹腔內(nèi)出血、吻合口瘺、腸穿孔、腸梗阻、腹腔內(nèi)化膿性感染，所有病例手術(shù)切口均I期愈合。全身不良反應(yīng)為偶見血白細胞輕度下降、惡心、嘔吐等，經(jīng)過對癥治療后好轉(zhuǎn)。觀察組組35例胃癌術(shù)中植入中人氟安臨床應(yīng)用的結(jié)果顯示;患者耐受性良好，多未見明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

胃癌的發(fā)病率和死亡率在世界各地差異懸殊，在日本、南美和東歐發(fā)病率最高，為(30～85)/10萬。而美國、以色列、科威特等國家發(fā)病率僅為(4～8)/10萬[4]。實際上，從過去幾十年來看，胃癌的發(fā)病率在全球呈下降趨勢，但由于人口的增多和人口老齡化，胃癌發(fā)病的絕對數(shù)是增加的。發(fā)病率的下降主要與飲食、食品制作的改變以及其他環(huán)境因素有關(guān)。雖然如此，食管-胃結(jié)合部腺癌發(fā)病率的下降卻不明顯，而這一部位的腫瘤在生物學(xué)行為上比起胃遠端的腫瘤具有更強的侵襲性且預(yù)后不良，這一現(xiàn)象已引起了學(xué)術(shù)界的注意。

早期胃癌多數(shù)無癥狀，因此多數(shù)患者就診時已屬晚期。晚期胃癌也無特征性的臨床表現(xiàn)，患者可能表現(xiàn)為體重下降、食欲減退、疲乏、上腹部不適等。但有些癥狀對提示病變部位有一定幫助，如吞咽困難，可能提示賁門部的腫瘤;進食少量食物即有飽脹感，提示可能有彌漫浸潤的腫瘤;持續(xù)性的嘔吐，提示可能是胃竇的病變并伴有幽門梗阻。胃腸道出血在胃癌的病史中并不常見，占10% ～15%，若出現(xiàn)腹水、黃疸，或可捫及的腹部包塊往往提示腫瘤已到晚期。因為胃結(jié)腸韌帶的原因，橫結(jié)腸是距離胃較近且容易受累的器官，因此可能出現(xiàn)橫結(jié)腸梗阻的癥狀。腹膜的廣泛種植常常造成其他腸道的梗阻。大的卵巢或盆腔轉(zhuǎn)移包塊可產(chǎn)生直腸阻塞的癥狀[5]。

中晚期胃癌的診斷并不困難，但治療效果不佳。因此，要提高胃癌的治愈率和5年生存率，重在早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷。由于胃癌目前發(fā)病年齡有年輕化的趨勢，原則上所有出現(xiàn)上腹部癥狀的成年人，均應(yīng)警惕，診斷時應(yīng)注意排除胃癌。特別是對下列患者要重點警惕:①上腹不適、疼痛，以慢性胃炎或潰瘍病治療未見好轉(zhuǎn)者。②原有胃病患者，近期癥狀加重，治療欠佳。③不明原因的貧血、消瘦，大便隱血持續(xù)陽性者。④有胃癌家族史者，近期出現(xiàn)上腹部癥狀。對上述患者應(yīng)重點排查，胃鏡或X線鋇餐檢查應(yīng)列為必選項目。對于過去發(fā)現(xiàn)有腸上皮化生或不典型增生者、多發(fā)性腺瘤樣息肉、慢性胃潰瘍以及殘胃患者應(yīng)定期復(fù)查胃鏡。胃鏡檢查中應(yīng)對所有可疑部位進行活檢，以發(fā)現(xiàn)早期病變并及時確診[6]。

胃癌的治療原則:0期及Ⅰ期:根治性手術(shù)治療。Ⅱ期和Ⅲ期:根治性手術(shù)，輔以術(shù)后化療或化放療，術(shù)前或術(shù)中化療。Ⅳ期:以化療(全身或腹腔)為主，輔以提高免疫力為主的生物治療，肝轉(zhuǎn)移時可行介入治療，必要時做姑息性手術(shù)或放療。外科手術(shù)是胃癌的首要治療方法。手術(shù)的目的是盡可能達到根治性切除(R0)，提高治愈率和5年生存率。遠端胃癌多采用胃大部切除術(shù)。對于遠端胃癌，胃大部切除術(shù)與全胃切除的效果相當(dāng)，而并發(fā)癥明顯減少。近端胃癌可采用近端胃大部切除或全胃切除手術(shù)。近端切緣和遠端切緣均應(yīng)該距離腫瘤大于或等于5 cm。手術(shù)中應(yīng)盡可能避免切除脾和胰腺。對淋巴結(jié)清除的范圍國際上存在很大的爭議。目前我國推薦D2根治術(shù)(即第2站淋巴結(jié)完全清除，保留胰尾部和脾)。如果存在腹膜受累、遠處轉(zhuǎn)移或主要血管侵犯或包裹，則不宜手術(shù)切除。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)是胃癌微創(chuàng)手術(shù)的主要進步。其適應(yīng)證為腫瘤分化良好或中度分化、腫瘤最長徑小于30 mm、無潰瘍以及腫瘤浸潤的證據(jù)。目前還沒有隨機研究比較EMR和其他手術(shù)方法對胃腸道腫瘤的治療效果。但在嚴格掌握適應(yīng)證的情況下，它將是很有前途的微創(chuàng)治療方法[7]。

新輔助化療或化放療的優(yōu)點是通過腫瘤降期提高R0切除率，同時有可能消滅微轉(zhuǎn)移灶。其缺點是早期患者可能會受到過度治療;對于Ⅱ期～Ⅳ期患者，治療的有效率可能并不滿意，部分患者可能反而影響手術(shù)的成功率或失去手術(shù)機會。因此，目前多用于局部晚期胃癌不能手術(shù)切除或雖可手術(shù)切除但復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的患者。胃癌術(shù)后輔助化療的大型臨床研究較多，但其結(jié)論和解讀差異較大。大多數(shù)研究者多推薦使用。臨床上除早期無高危因素的患者外，幾乎普遍使用。但目前仍然沒有標準的輔助化療方案。實踐中多參照進展期胃癌的化療方案。

胃癌亞臨床病變的治療是一個難題，國內(nèi)外學(xué)者雖采用多種方法治療，但未取得理想效果。由中人藥業(yè)有限公司研制的氟尿嘧啶緩釋劑為我國自主創(chuàng)新產(chǎn)品[8]。經(jīng)半個世紀的臨床實踐證明，氟尿嘧啶仍是治療胃腸道腫瘤的一線用藥，但該藥最大的不足是血漿中的半衰期太短，僅10～20 min，本制劑不經(jīng)過血液，直接釋放于人體特定部位的細胞外組織液中，植入人體后在組織中緩慢釋放半月以上，有效藥物濃度可達一個月，相當(dāng)于靜脈化療一個療程治療強度的幾十到幾百倍。而沒有全身不良反應(yīng)。腫瘤負荷愈大，增殖比率越低，G0期細胞越多，對化療不敏感，因此實體瘤首選是手術(shù)治療。殘留的亞臨床病變具有腫瘤負荷小，增殖比率高，對化療敏感的特點，術(shù)前化療對負荷大的腫瘤療效不佳。殘留亞臨床病灶在手術(shù)影響下迅速增殖，術(shù)后1～2周內(nèi)初具實體瘤的生物學(xué)行為，所以術(shù)后化療也錯過了化療的最佳時機。術(shù)中化療具有腫瘤負荷小，對藥物敏感的特點，5-FU腹腔灌洗液作用時間短，僅能維持6～8 h，作用強度低，達不到臨床治療目的，且不良反應(yīng)大。因此，5-FU緩釋劑是消滅亞臨床病灶理想選擇。5-FU緩釋劑有兩種劑型，散劑和管劑。散劑用于手術(shù)野內(nèi)撒布，管劑用于殘留與轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)的植入。

緩控釋靶向給藥系統(tǒng)有著豐富的科學(xué)內(nèi)涵和技術(shù)基礎(chǔ)。在近20年間這個系統(tǒng)應(yīng)用于傳統(tǒng)化療藥(細胞毒藥物)，在理論研究、劑型設(shè)計及制備工藝等多方面都得到迅速發(fā)展，各種制劑品種不斷增加，有些新的設(shè)計思想及其上市品種已經(jīng)通過了日趨嚴格的質(zhì)量控制，包括釋放度、生物利用度、安全性、穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動性等的檢驗，已為臨床治療所接受[9]。在臨床治療中將要發(fā)揮越來越重要的作用，同時對傳統(tǒng)化療的原則進行了重要的觀念性改變。眾多學(xué)者業(yè)已證實，植入(注入)式緩釋系統(tǒng)局部間質(zhì)化療可以提高局部藥物濃度，降低全身性不良反應(yīng)，其療效令人鼓舞[10]。是一種行之有效的局部化療方法，并且已開始用于臨床。取得了初步的令人鼓舞的臨床效果。該方法尤其適用于希望保存器官外形和功能而拒絕手術(shù)、晚期腫瘤的姑息性治療和手術(shù)后瘤床植入預(yù)防原發(fā)灶復(fù)發(fā)的患者，有些部位的惡性腫瘤位置表淺、外露和直觀，易于作間質(zhì)內(nèi)緩釋藥物的植入，便于作臨床療效的評判。實為植入(注入)式緩釋系統(tǒng)局部間質(zhì)化療的最佳適用區(qū)域[11]。

通過本臨床研究發(fā)現(xiàn)，觀察組3年復(fù)發(fā)率明顯低于對照組;3年生存率明顯高于對照組，P均＜0.05。說明氟尿嘧啶緩釋植入劑能夠顯著提高胃癌患者的生存率，降低復(fù)發(fā)率，不良反應(yīng)輕，值得臨床參考應(yīng)用。

[1] 余雄，萬焱華.術(shù)中植入緩釋氟尿嘧啶預(yù)防胃癌術(shù)后復(fù)發(fā).實用臨床醫(yī)學(xué)，2010，11(10):51-52.

[2] 朱新江，張凱，秦偉，等.胃腸道惡性腫瘤術(shù)中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑安全性分析.癌癥進展，2010，17(1):133-134.

[3] 李沛雨.直腸癌患者術(shù)中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑的安全性及療效研究.外科理論與實踐，2009，22(1):167-168.

[4] 徐果，朱德祥.氟尿嘧啶植入劑在進展期胃癌術(shù)中應(yīng)用的臨床研究.重慶醫(yī)學(xué)，2011，40(4):353-354.

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[11] 李天武，覃懷成.胃癌術(shù)中應(yīng)用氟尿嘧啶緩釋植入劑的安全性研究.實用醫(yī)學(xué)雜志.2012，28(12):2104-2105.