劉昕 劉宇

隨著拉米夫的廣泛應(yīng)用,其耐藥問題逐漸成為關(guān)注的焦點(diǎn)。在拉米夫定治療過程中,對(duì)病毒的有效抑制能力明顯下降或者喪失,稱為表型耐藥。耐藥主要體現(xiàn)為藥物敏感性明顯下降、病毒反彈,YMDD變異等。資料顯示,拉米夫定治療l、2、3、4年的變異率分別為14%、38%、49%和67%[1]。臨床上出現(xiàn)拉米夫定耐藥后部分患者的臨床表現(xiàn)為病情波動(dòng),少數(shù)患者表現(xiàn)為病情惡化甚至死亡。目前對(duì)于拉米夫定耐藥患者的措施主要是改用其他藥物抗病毒治療,如干擾素、阿德福韋酯和恩替卡韋等,但國內(nèi)學(xué)界對(duì)上述幾種藥物的用法、療效長期存在爭議。本研究分析對(duì)比阿德福韋酯和恩替卡韋治療拉米夫定耐藥慢性乙肝臨床療效及成本,為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象：2010年1月至2011年12月本院就診已產(chǎn)生拉米夫定耐藥的慢性乙肝56例,分為A、B兩組。A組28例,其中男21例,女7例,19～56歲,平均(33.5±9.5)歲,B組28例,其中男20例,女8例,23～55歲,平均(30.5±8.1)歲。兩組在性別、年齡、病程的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。入組標(biāo)準(zhǔn):①按2000年西安全國會(huì)議慢性乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]確診為慢性乙肝的患者； ②患者ALT測定高于正常值上限2倍且低于正常值上限10倍；③患者接受拉米夫定治療半年以上,血清中HBV-DNA拷貝數(shù)一度下降,然后又上升兩個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)；④篩選期間HBV-DNA＞105拷貝/ ml；排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他病毒性肝炎或有其他導(dǎo)致慢性肝炎活動(dòng)的患者；②失代償性肝病證據(jù)者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 A組患者口服阿德福韋酯10 mg/d,加服拉米夫定100 mg/d；B組患者口服服恩替卡韋1 mg/d。療程均為48周。

1.2.2 療效判定 在治療12周和48周化驗(yàn)檢查HBV-DNA(HBV-DNA＜103拷貝/ml或下降2log10拷貝/ml為病毒學(xué)應(yīng)答有效)、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率。不良反應(yīng)主要觀察臨床癥狀、體征、腎功能變化。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效分析 兩組治療12周、48周HBV-DNA應(yīng)答、HBeAg 轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率比較詳見表1、表2。

表1 治療12周HBV-DNA應(yīng)答、HBeAg轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率數(shù)據(jù)表

表2 治療48周HBV-DNA應(yīng)答、HBeAg轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率數(shù)據(jù)表

不良反應(yīng)：治療期間,患者耐受性均良好。兩組患者均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的腎功能損害及其他影響治療的不良事件。

2.2 成本評(píng)估 治療成本(C)是指患者在接受某一特定方法或藥物治療所消耗資源的價(jià)值。因患者均為口服給藥,故只計(jì)算48周的藥物成本。按本院2011年的價(jià)格計(jì)算,零售價(jià):拉米夫定每片14.78元；阿德福韋酯每片18.15元；恩替卡韋每片34.28元。A、B組藥物總成本: CA=(14.78+18.15)×7×48=11064元；CB=34.28×2×7×48=23040 元。

3 討論

拉米夫定是抑制具有逆轉(zhuǎn)錄活性的HBV-DNA聚合酶,干擾HBV-DNA的合成,中止DNA鏈的延長,有效抑制HBV復(fù)制。阿德福韋酯也是通過直接抑制DNA多聚酶來抑制HBV復(fù)制,但由于其作用于HBV-DNA多聚酶的不同靶點(diǎn),這就是阿德福韋酷與拉米夫定不具有交叉耐藥的理論基礎(chǔ)。恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物,細(xì)胞內(nèi)代謝相關(guān)研究表明[3,4],與其他抗病毒藥物相比,恩替卡韋的磷酸化過程非常有效,從而抑制HBV-DNA復(fù)制的全部三個(gè)步驟：啟動(dòng)、逆轉(zhuǎn)錄和合成。

本文研究表明,A、B兩組患者經(jīng)過48周治療HBVDNA應(yīng)答率、ALT復(fù)常率均有明顯效果。表2數(shù)據(jù)證明HBV-DNA應(yīng)答率達(dá)到70%以上,ALT復(fù)常率60%以上,且兩組結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。研究同時(shí)表明,B組服藥12周后HBV-DNA應(yīng)變率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率均高于A組(P＜0.05) ,表明恩替卡韋起效較快,在療程12周時(shí)效果更明顯。從用藥成本分析,A組用藥成本較低,成本-效果比優(yōu)于B組。

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