劉貴章 李聲方 趙登蘊(yùn) 馮霞 劉貴紅

恩替卡韋治療阿德福韋酯應(yīng)答不佳HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者療效觀察

劉貴章 李聲方 趙登蘊(yùn) 馮霞 劉貴紅

目的探討恩替卡韋治療阿德福韋酯應(yīng)答不佳HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者的臨床治療價(jià)值。方法將阿德福韋酯治療應(yīng)答不佳的HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者，進(jìn)行耐藥基因檢測(cè)，并將患者分為A、B兩組，A組(28例)服用恩替卡韋；B組(21例)服用拉米夫定。結(jié)果A組治療48周，HBV-DNA低于檢測(cè)下限率、HBeAg低于檢測(cè)下限率及分別為89.3%、71.4%。B組治療48周，HBV-DNA低于檢測(cè)下限率、HBeAg低于檢測(cè)下限率分別為57.1%、42.9%；經(jīng)過(guò)48周的治療，HBV DNA的載量(PCR定量)，A組平均下降5.5lg拷貝/ml，B組平均下降4.2 lg拷貝/ml，兩組相差1.3 lg拷貝/ml(P<0.05)，兩組ALT復(fù)常率、抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率無(wú)明顯差異性，同時(shí)B組出現(xiàn)多例交叉耐藥。結(jié)論序貫換用恩替卡韋治療阿德福韋酯應(yīng)答不佳HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者優(yōu)于序貫換用拉米夫定治療。

慢性乙型肝炎；恩替卡韋；阿德福韋酯；應(yīng)答不佳

HBV感染呈世界性流行，而乙肝病毒復(fù)制活躍是乙肝病情反復(fù)活動(dòng)的關(guān)鍵因素，因此抗病毒治療非常重要。本文將對(duì)阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)治療應(yīng)答不佳慢性乙型肝炎患者進(jìn)行耐藥位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)我國(guó)耐藥管理專家共識(shí)，根據(jù)耐藥位點(diǎn)，及時(shí)調(diào)整抗病毒藥物，就序貫換用恩替卡韋治療阿德福韋酯應(yīng)答不佳的HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者結(jié)果匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2009年1月至2012月9月本院門診及住院治療的阿德福韋酯治療不佳HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者49例，年齡在23～42歲，將入選病例隨即分成A、B兩組，A組28例，其中男19例，女9例，平均年齡(25±7.3)歲。B組21例，其中男14例，女7例，平均年齡(24±6.8)歲，兩組病例資料無(wú)明顯差異性；所有患者符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的慢性乙型肝炎防治指南等診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。患者在應(yīng)用阿德福韋酯治療6個(gè)月以上，監(jiān)測(cè)HBV-DNA下降少于2個(gè)對(duì)數(shù)，HBeAg無(wú)陰轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)換，伴有或不伴丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶升高。

1.2治療方案及觀察指標(biāo) A組服用ETV(恩替卡韋)每日0.5 mg， HBV-DNA平均值(6.2±1)拷貝/ml，平均ALT水平(190.00±120.5)U/L；B組服用LAM(拉米夫定)每日100 mg治療，HBV-DNA平均值(6.0±1.5)拷貝/ml，平均ALT水平(186.00±118.5)U/L。兩組療程均為48周，在治療0、4、8、12、24、36、48周檢測(cè)HBV-DNA、肝功能、腎功能、尿常規(guī)。

1.3療效評(píng)價(jià)及安全性 評(píng)估ALT復(fù)常率、HBV-DNA低于下限率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和整個(gè)治療過(guò)程的不良反應(yīng)等指標(biāo)。

1.4方法 運(yùn)用PCR產(chǎn)物直接法進(jìn)行耐藥基因檢測(cè)，由深圳華大基因公司完成測(cè)序；采用熒光定量PCR法檢測(cè)HBV-DNA，試劑由上海市科華公司提供，HBV-DNA>5×102拷貝/ml為陽(yáng)性。采用ELISA法檢測(cè)乙型肝炎病毒血清標(biāo)志物HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb，試劑由廈門市英科新創(chuàng)公司提供。所有操作均按試劑說(shuō)說(shuō)明書進(jìn)行，結(jié)果判斷按說(shuō)明書標(biāo)準(zhǔn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1ADV應(yīng)答不佳患者進(jìn)行耐藥基因進(jìn)行耐藥位點(diǎn)檢測(cè) 經(jīng)PCR產(chǎn)物直接測(cè)序法共確認(rèn)耐藥變異患者16例，其中A組中rtN236T變異3例，rtA181T/V變異8例，rtN236T、rtA181T/V混合變異2例；B組中rtN236T變異3例，無(wú)rtA181T/V單獨(dú)變異及rtN236T、rtA181T/V混合變異病例。經(jīng)挽救治療后，A組未出現(xiàn)交叉耐藥；而B組治療過(guò)程中有8例出現(xiàn)拉米夫定應(yīng)答不佳，出現(xiàn)病毒反彈或病毒學(xué)無(wú)應(yīng)答，其中有4例出現(xiàn)交叉耐藥，檢測(cè)為rtM204V/I變異。

2.2兩組患者治療后ALT復(fù)常率比較 治療期間監(jiān)測(cè)肝功能中兩組ALT復(fù)常率無(wú)明顯差異性,見(jiàn)表1。

2.3兩組患者治療后HBV DNA低于檢測(cè)下限的比率比較 兩組患者治療24周后，每檢測(cè)階段兩組HBV-DNA低于檢測(cè)下限的比率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(PP<0.05,P<0.05,P<0.05)。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組HBV-DNA低于檢測(cè)下限比率也逐漸增高，見(jiàn)表2。

2.4兩組患者HBeAg/抗HBe血清變化 兩組患者不同階段血清HBeAg低于檢測(cè)下限的比率，A組高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3，而治療期間兩組抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率無(wú)明顯差異性，見(jiàn)表4。

表1 兩組患者治療后ALT復(fù)常率比較(例，%)

表2 兩組患者治療后HBV-DNA低于檢測(cè)下限的比率比較(例，%)

表3 兩組患者治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較(例，%)

表4 兩組患者治療后抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率比較(例，%)

2.5安全性分析 兩組患者治療過(guò)程中，A組有2例出現(xiàn)惡心、腹脹等不良反應(yīng)。B組有3例出現(xiàn)相似消化道不良反應(yīng)，均未影響用藥，可自行緩解；主要是出現(xiàn)8例再次應(yīng)答不佳，其中有4例出現(xiàn)交叉耐藥，出現(xiàn)病毒學(xué)反彈及生物化學(xué)突破，有乏力、納差、腹脹、尿黃等表現(xiàn)，加重病情。所觀察病歷治療期間監(jiān)測(cè)腎功能未見(jiàn)異常。

3 討論

慢性乙型肝炎是當(dāng)前世界范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類健康等傳染性疾病之一，HBV的活躍是肝炎肝硬化發(fā)展及肝細(xì)胞癌變的促進(jìn)因素[4]，故抗病毒治療為關(guān)鍵治療，現(xiàn)已成為共識(shí)。多數(shù)患者經(jīng)抗病毒，獲得較好的收益；但在我國(guó)現(xiàn)有國(guó)情下，有81%的患者仍用低效、高耐藥NAs初治治療，其中35%使用國(guó)產(chǎn)ADV[5]，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用ADV，其抑制乙肝病毒能力較弱，長(zhǎng)期使用過(guò)程中可能誘導(dǎo)HBV產(chǎn)生耐藥性突變，5年耐藥率累計(jì)可能為20%[6]，其耐藥性可造成對(duì)藥物的敏感性大幅度下降，病毒的反彈復(fù)制，不僅使已取得治療效果喪失，還可導(dǎo)致肝臟病變急劇惡化，使疾病加速進(jìn)展為肝衰竭，增加肝移植、HCC發(fā)生率和病死率。故對(duì)ADV應(yīng)答不佳患者進(jìn)行優(yōu)化治療，顯得十分重要。

ADV耐藥的位點(diǎn)主要為HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的rtN236T或(和)rtA181T/V，其變異發(fā)生率較LAM低，但其治療5年后，發(fā)生耐藥性突變的可能累計(jì)率為20%[6]，而rtA181T/V位點(diǎn)為L(zhǎng)AM、ADV共同耐藥位點(diǎn)，出現(xiàn)耐藥后，對(duì)LAM敏感性大幅度下降；本研究中，就ADV應(yīng)答不佳的HBsAg陽(yáng)性患者，進(jìn)行耐藥位點(diǎn)檢測(cè)，按檢測(cè)結(jié)果，根據(jù)NAs耐藥專家共識(shí)，進(jìn)行合理的序貫挽救治療，并進(jìn)行了分組對(duì)比。其中兩組中ALT復(fù)查率、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率無(wú)明顯差異性；而HBV-DNA低于檢測(cè)下限率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率，A組均優(yōu)于B組；多數(shù)研究證明，ETV抗病毒治療療效優(yōu)于LAM治療，其病毒載量下降更明顯，HBeAg轉(zhuǎn)陰率高，耐藥更低，更重要是無(wú)出現(xiàn)交叉耐藥現(xiàn)象。我們觀察到A組，治療24周時(shí)病毒載量水平可預(yù)測(cè)48周治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答及HBeAg轉(zhuǎn)陰率，對(duì)于ADV應(yīng)答不佳患者，其換用ETV療效優(yōu)于換用LAM，為臨床提供更好的參考依據(jù)。

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523110 東莞東華醫(yī)院感染科

劉貴紅 E-mail:yywlgz@126.com