葉盼盼 鄭土才* 李靜觀 過海斌 陳 盛

（1.衢州學院化學與材料工程學院，浙江 衢州 324000；2.樂平市賽復樂醫(yī)藥化工有限公司，江西 樂平 333300）

氮上無取代基的酰胺用鹵素（一般為溴或氯）及堿處理，重排脫羧生成伯胺的反應稱為Hofmann 重排反應。由于產物比反應物少了1 個碳原子，又稱Hofmann 降解反應[1-2]。

該反應的機理先是酰胺氮上發(fā)生鹵代，然后脫除氮上剩下的質子，烴基遷移伴隨著鹵離子的離去，從而生成活潑的中間體異氰酸酯。該中間體被不同的親核試劑俘獲即可得到不同的產物：與水反應并分解得到伯胺，與醇反應得到氨基甲酸酯，與氨或胺反應得到脲等。當酰胺α 碳原子上含有羥基、鹵素和烯鍵等時，重排生成不穩(wěn)定的胺或烯胺，進一步水解生成醛或酮。重排的方法一般是氯氣或溴素加入堿中，或直接使用次氯酸鈉、次溴酸鈉等。

Hofmann 重排在合成上的重要地位，而經典堿性下鹵素或次鹵酸鹽的方法又常存在副反應多、收率低等缺點，近年來國外發(fā)展了許多新穎的進行Hofmann 重排的試劑，如N-溴代丁二酰亞胺（NBS）、四乙酸鉛、各種高價碘化合物等，特別是高價碘化合物更是因反應條件溫和、產物收率高、選擇性好等原因，受到廣泛的重視。

李德江等曾對Hofmann 重排反應在有機合成中的應用進行過綜述[3]。本文對國內外Hofmann 重排反應近年的新應用作一介紹。

1 傳統(tǒng)次鹵酸鹽法降解酰胺

蔡亞等報道向質量分數20%的NaOH 溶液中低溫通入氯氣，分批加入對甲氧基苯丙酰胺反應，制得降脂藥苯扎貝特中間體對甲氧基苯乙胺鹽酸鹽，收率93.1%[4]。

楊健等將3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸加至新制備的NaBrO 溶液中進行降解，得到抗癲癇藥普瑞巴林中間體3-氨甲基-5-甲基己酸，收率77.3%[5]；龔美義將新制備的NaBrO 溶液滴加至（±）-3-甲酰胺基甲基-5-甲基己酸的NaOH 溶液中，降解得到（±）-3-氨甲基-5-甲基己酸，收率82.5%[6]；張桂森等將含NaOH 的NaClO 溶液滴加至3-異丁基戊二酰亞胺的NaOH 溶液中，降解得到（±）-3-（氨甲基）-5-甲基己酸，收率76.6%[7]。

鐘為慧等報道將新鮮制備的NaBrO 溶液滴加至L-α-（3,4-二甲氧基芐基）-α-脲基丙酸的NaOH溶液中進行Hofmann 降解，制得帕金森病治療藥卡比多巴中間體L-2-（3,4-二甲氧基芐基）-α-肼基丙酸，收率49.8%[8]：

楊智勇將NaClO 溶液滴加至尿素體和KOH 的混合液中降解制得多巴肼，其中尿素體與NaClO 最佳摩爾比為1：1 至1：1.05，收率51.3%[9]。

朱建明以正交設計法優(yōu)化了廣譜抗菌藥帕珠沙星的Hofmann 重排工藝：

得到優(yōu)化反應條件為：反應時間4 h，反應溫度0℃，NaClO 的質量分數7.5%，NaClO 用量100 mL，優(yōu)化條件下平均收率70.5%[10]。

智翠梅等以左旋氧氟沙星中間體（S）-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氫-7-氧-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯為原料，加入NaClO 的NaOH溶液進行降解，產物收率96%[11]。

劉艷飛等報道了相似的工藝，收率75.6%[12]；錢方等報道在酰胺中加入NaOH 和NaClO 的混合液反應，收率75%[13]；申緒湘等報道將酰胺加至NaOH和NaClO 的混合液中降解，收率75.5%[14]。

李建華等報道了降血壓藥群多普利的合成，Br2與NaOH 的反應液中加入（1S,E）-2-羥甲基環(huán)己基酰胺進行降解，后加鹽酸調pH 至7 左右，加入甲醛溶液和KCN 反應得N-氰甲基-N-[反-2-羥甲基環(huán)己基]苯甲酰胺，收率58.2%[15]：

周慶江等在抗菌藥巴洛沙星中間體3-甲氨基哌啶二鹽酸鹽的合成中，將N-Boc 哌啶酰胺（Boc 為叔丁氧羰基）加入NaOH 和Br2的反應液中，降解得到N-Boc-3-氨基哌啶，總收率達51.5%[16]。

譚紅梅等報道氮氣保護下向N-Boc-4-甲基-4-哌啶甲酰胺和乙腈中低溫加入NaOH 和二溴二甲基海因，降解得4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，收率98.3%[17]。

楊維成等報道同位素標記15N-N,N-二甲基苯胺的合成，其中15N-苯胺由NaOH 和Cl2的反應液滴加至15N-苯甲酰胺中降解得到，收率89.5%[18]。

邢孔強等報道4-叔丁基苯甲酰胺在Br2與NaOH 溶液中，降解得4-叔丁基苯胺，收率50.4%[19]。

張福乾等對Hofmann 降解法制備3,5-二甲基苯胺進行了動力學研究[20]。低溫下在NaOH 和Br2的反應液中少量多次加入3,5-二甲基苯甲酰胺，降解得3,5-二甲基苯胺。得出的較佳反應條件為：摩爾配比n（3,5-二甲基苯甲酰胺）：n（NaOH）：n（Br2）=1：1.21：4.24，反應溫度0℃，水解溫度90～100℃，水解脫羧時間1 h，該條件下收率為45%。

姜艷等報道低溫下在KOH 和Br2的反應液中分批加入2-硝基-3-氯苯甲酰胺，降解得2-硝基-3-氯苯胺，收率30.0%[21]。較佳的反應條件為：2-硝基-3-氯苯甲酰胺、KOH 和Br2 的摩爾比為1：4：1，前后2 次加人KOH 的摩爾比為2.8：1.2，重排溫度40～45℃，脫羧溫度60～65℃，脫羧時間30 min。

田志高等報道在NaClO 溶液中加入3-硝基-2-甲酰胺基苯甲酸，降解得3-硝基-2-氨基苯甲酸[22]。較適宜反應條件為：n（NaClO）：n（3-硝基-2-甲酰胺基苯甲酸）=1.2：1.0，60℃反應3 h，該條件下收率94%。

沈超等報道在KOH 和Br2中分批加入3-硝基-2-氨甲酰基苯甲酸，降解得2-氨基-3-硝基苯甲酸，收率64%[23]。

黃斌等報道低溫下將Cl2通入2,6-二氟苯甲酰胺和堿的混合液中降解得到2,6-二氟苯胺，收率88%[24]。熊國蘭等將Br2滴加至2,6-二氟苯甲酰胺的堿液中，反應得到2,6-二氟苯胺，優(yōu)化反應溫度60～70℃，反應時間2 h，在此條件下收率達79.0%[25]。

何光文等報道低溫下將NaClO 溶液滴加至2,3,5,6-四氟苯甲酰胺和NaOH 的混合液中制得2,3,5,6-四氟苯胺，收率86%。優(yōu)化條件為：n（2,3,5,6-四氟苯甲酰胺）：n（NaOH）：n（NaClO）=1：2：1，反應溫度0～5℃，水解溫度70～75℃，水解脫羧時間為1 h，該條件下收率76.5%[26]。

魏科年等報道，將Cl2通入對苯二甲酰胺中，再滴加NaOH 溶液制得對苯二胺。得出的較佳條件為：0.15 mol 對苯二甲酰胺在500 mL 水中、15～20℃反應4.0～4.5 h，可得98.4%的N,N′-二氯代對苯二甲酰胺，再在微波輻射下降解8 min，收率達92.6%[27]。

戴立言等研究了一系列2-氰基吡啶和烷基取代的2-氰基吡啶經水解、Hofmann 重排制備2-氨基吡啶的反應。以新鮮制備的NaBrO 為降解試劑，收率75.2%至88.2%，具有工業(yè)化價值[28]。

穆飛虎等報道將煙酰胺加至Br2與NaOH 溶液中，降解得3-氨基吡啶，收率85%[29]。闕丹華等將NaClO 和煙酰胺加至NaOH 溶液中，反應得3-氨基吡啶，收率82.1%[30]。龔紅烈等報道將NaClO 溶液滴至煙酰胺的NaOH 溶液中，降解得3-氨基吡啶，再經數步反應制得2,3-二氯吡啶，總收率50%[31]。

蘇策等將2-酰胺吡啶-3-羧酸加至Br2與Na OH 溶液中，降解得到2-氨基煙酸，收率72.3%[32]。

肖慶等在Br2與NaOH 中分批加入2-氯-4-甲基-3-吡啶酰胺，降解得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，收率90.6%[33]。

方永勤等報道將6-溴吡啶-2-甲酰胺分批加入新制的NaBrO 溶液中，降解得到2-氨基-6-溴吡啶，并得出酰胺、溴、NaOH 的摩爾配比為1.0：1.2：6.7，溫度70℃，反應2 h 的優(yōu)化條件，該條件下收率81%[34]。

李曉娟等以新制NaBrO 滴加至3-甲基-2-吡啶甲酰胺的NaOH 溶液中，降解得2-氨基-3-甲基吡啶，收率87.2%。較為適宜的反應條件為：反應溫度60℃，氫氧化鈉質量分數12%，反應時間0.5 h[35]。

蘇策等將4-酰胺吡啶-3-羧酸加至Br2與NaOH 溶液中進行降解，得到4-氨基煙酸，收率75%[36]。

孟慶偉等將2,6-二氯-4-甲基-3-吡啶甲酰胺加至Br2與NaOH 中，降解得抗艾滋病藥奈偉拉平中間體2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶，收率93.2%[37]。

陶曉璇等在大麻素CB1受體抑制劑的合成研究中，報道5-（4-氯苯基）-1-（2,4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺在甲醇鈉、甲醇中，以N-溴代丁二酰亞胺為鹵化劑進行Hofmann 重排得到相應的3-氨基甲酸甲酯，收率84.2%[38]。

梁長玉等將新鮮NaBrO 溶液滴加至3,5-吡啶二甲酰胺的NaOH 溶液中，降解得3,5-二氨基吡啶，收率87.3%[39]。胡炳成等報道了類似工藝，收率77%[40]。

Gogoi 等報道NaClO 在KF/Al2O3催化下與酰胺在甲醇中回流，制得氨基甲酸甲酯，14 例收率72%至95%，包括脂肪族、脂環(huán)族和芳香族酰胺[41]。

2 新型試劑法降解酰胺

Borah 等報道酰胺以N,N-二溴代對甲苯磺酰胺（TsNBr2，Ts 為對甲苯磺?；檠趸瘎?，1,5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-5-烯（DBU）為催化劑，在醇中重排制備了一系列氨基甲酸酯，13 例收率78%至97%，包括脂肪族、脂環(huán)族和芳香族酰胺[42]。

Zhang 等以N-溴代丁二酰亞胺為氧化劑，醋酸汞為促進劑，在芐醇中降解N15 標記的特戊酰胺，制得叔丁胺基甲酸芐酯，水解得N15 標記的叔丁胺，2 步收率分別為90.5%和93.3%[43]。

Yoshimura 等報道一系列脂肪族和芳香族酰胺在高價碘試劑PhI=NTs 作用下，在甲醇中反應制得氨基甲酸酯，23 例收率為72%至98%[44]。

Palmer 等報道 以高 價碘 試劑PhI（OAc）2（Ac 為乙?；┨幚眭０分频冒被姿狨?，收率70%～73%，再經NaOH 在二氧六環(huán)中水解得胺，收率42%～59%[45]：

Landsberg 等報道以高價碘試劑PhI（OAc）2處理一系列酰胺，制得對稱型脲，脂肪族和芳香族酰胺都取得了較好的結果，10 例收率22%～60%。如果反應在甲醇中進行，則得到定量收率的氨基甲酸甲酯[46]。

Angelici 等報道保護的天冬酰胺和谷氨酰胺以PhI（OAc）2處理，制得一系列咪唑啉-2-酮-4-羧酸酯及四氫嘧啶-2-酮-5-羧酸酯，6 例收率55%至87%（THF 為四氫呋喃，Me 為甲基，Cbz 為芐氧羰基，Bn為芐基，Ala-OBn 為丙氨酸芐酯）[47]：

n=1，R=OMe，R′=Cbz；n=1，R=OBn，R′=Boc；n=1，R=OBn，R′=Ac；n=1，R=L-Ala-OBn，R′=Ac；n=2，R=OMe，R′=Cbz；n=2，R=OBn，R′=Boc。

Deady 等報道3 個芳雜環(huán)酰胺經PhI（OAc）2的Hofmann 降解，收率分別為61%（喹啉環(huán)，R 為甲基）、86%（吡啶環(huán)，R 為甲基）和68%（吡啶環(huán)，R 為對甲氧基苯基）[48]：

Okamoto 等報道一類由2-炔基苯基或2-炔基芐基異氰酸酯制備吲哚和異喹啉的新方法，這些異氰酸酯由合適的酰胺經PhI（OAc）2的Hofmann 降解制得。其中制備吲哚的10 例收率33%至100%，R1為三甲基硅基（TMS）的僅得到脫TMS 的吲哚產物：

制備異喹啉的5 例收率為66%至92%[49]：

Song 等報道吲哚或N-保護基吲哚-3-乙酰胺以PhI（OAc）2和醇處理制備一系列吲哚或N-保護基吲哚-3-甲基氨基甲酸酯，水解得到3-氨甲基吲哚或3-氨甲基-1-保護基吲哚，其中1 位未保護的不發(fā)生降解，1 位芐基的降解收率僅27%，其他10 例收率75%至99%。6 例2 位或5 位帶取代基的類似物降解收率為33%至95%。同樣地，1 位未保護的衍生物在相同條件下未發(fā)生降解，表明1 位吸電子的保護基如Ts 具有重要作用[50]。

Hernandez 等報道苯酞以三甲基鋁、氯化銨開環(huán)得鄰羥甲基苯甲酰胺，再經PhI（OCOCF3）2在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中的Hofmann 降解制得一系列4-取代苯并噁嗪酮，6 例的降解收率為61%至90%[51]：

Lau 等在合成9-芴甲氧羰基（Fmoc）保護的疊氮基氨基酸時，首先將Fmoc 保護的天冬酰胺和谷氨酰胺與PhI（OCOCF3）2在DMF-水及吡啶存在下進行Hofmann 降解，收率分別為80%和74%[52]。

Liu 等報道將聚合物支載的高價碘試劑PS-I（OH）（OTs）用于脂肪族酰胺的降解，制得相應伯胺的TsOH 鹽，9 例收率為60%至90%[53]：

Liu 等報道高價碘氧化劑PhIO 在不同條件下與酰胺反應，可制備對稱和不對稱脲及氨基甲酸酯，23 例脲的收率61%至98%，10 例氨基甲酸酯的收率53%至91%，包括了脂肪族、脂環(huán)族和芳香族酰胺。5 例鄰氨基苯甲酰胺、水楊酰胺及3-羥基丁酰胺經PhIO 降解后得到苯并咪唑酮、苯并噁唑酮及5-甲基噁唑啉-2-酮，收率71%至92%[54]。

Miyamoto 等報道，多種酰胺在催化量（摩爾比5%）碘苯存在下，以間氯過氧苯甲酸（m-CPBA）為氧化劑，在氟硼酸存在下和二氯甲烷-水體系中，發(fā)生降解生成銨鹽，19 例收率63%至95%，但未見芳香族和雜環(huán)芳香族酰胺的實例。作者推測反應涉及四配位的高價碘活性化合物PhI（OH）（H2O）2+BF4-[55]。

Moriyama 等報道環(huán)狀鄰二甲酰亞胺在甲醇中以碘苯為催化劑，m-CPBA 為氧化劑，發(fā)生Hofmann降解制得環(huán)狀鄰氨基羧酸甲酯或鄰甲氧羰基氨基羧酸甲酯，14 例鄰苯二甲酰亞胺類化合物收率54%至91%，8 例脂肪族環(huán)狀酰亞胺收率60%至97%。推測反應歷經如下所示的高價碘中間體[56]：

X=COOR 或H。

Zagulyaeva 等報道脂肪族、脂環(huán)族酰胺在甲醇中以碘苯為催化劑，Oxone（2KHSO5·KHSO4·K2SO4）為氧化劑，發(fā)生降解制備一系列氨基甲酸甲酯，11例收率75%～100%。芳香族酰胺在乙腈中經類似反應得到醌類化合物，6 例收率94%～100%。一般認為該反應中使酰胺發(fā)生Hofmann 降解的為就地產生的高價碘活性化合物PhIO[57]。

3 結束語

綜上所述，Hofmann 重排是合成伯胺、氨基甲酸酯、脲等結構化合物非常有效的方法，具有試劑價廉、條件溫和、收率較高等優(yōu)點。但國內研究多集中在具體醫(yī)藥、農藥中間體的合成中，而對Hofmann重排反應的系統(tǒng)研究較為欠缺。國外研究則主要集中在新型試劑特別是高價碘試劑誘導的Hofmann重排，及其催化體系，即使用催化量碘苯加末端氧化劑如間氯過氧苯甲酸和單過氧硫酸氫鉀（Oxone）等方面。高價碘試劑用于Hofmann 重排反應具有突出的優(yōu)點，如果能使該反應體系成為催化體系，并使用價廉的末端氧化劑，將使Hofmann 重排反應取得較大突破，國內可以加強這方面的研究。

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