孫 會 汪祝勝 裴 文*

（1.浙江工業(yè)大學化學工程與材料學院，杭州 310014；2.浙江華方藥業(yè)有限責任公司，浙江 臺州 318000）

3,4,5-三甲氧苯甲酸（3,4,5-trimethoxybenzoic acid）是一種重要的精細化工產(chǎn)品或藥物中間體，可作為高級食品、香煙和飲料的添加劑。也可用于制備三甲氧基苯甲酰氯、丁香酸和三甲氯基苯甲酸酯等。在醫(yī)藥方面是胃藥、心臟疾病類藥物、抗焦慮藥、退熱藥、治療精神分裂癥藥、抗菌增效藥的重要中間體[1]。因此，為了開發(fā)3,4,5-三甲氧苯甲酸的資源，研究綠色化學合成新方法和新技術(shù)，對3,4,5-三甲氧苯甲酸的合成方法、化學反應以及在藥物合成中的應用等研究進展作一介紹。

1 3,4,5-甲氧基苯甲酸的合成

自從1905年Grae be 和Martz 首次報道了3,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法以來[2]，人們對他的合成方法進行了大量的研究，合成方法可以歸納為甲基化法、酯水解法和醛氧化法3種。

1.1 甲基化法

以沒食子酸為原料，NaOH 溶液中，用（CH3）2SO4進行甲基化反應，所得產(chǎn)物收率為90%，這是一種報道較早的方法[1-2]。

該方法使用大量劇毒的硫酸二甲酯，又有許多甲基磺酸鈉副產(chǎn)物產(chǎn)生，污染環(huán)境。在20 世紀70年代以來，我國對其生產(chǎn)工藝進行了改革。用五倍子單寧酸取代沒食子酸作為起始原料，將單寧的水解過程并入“一勺燴”中完成，簡化了生產(chǎn)過程，降低了生產(chǎn)成本[3]。日本和美國也相繼在該研究領(lǐng)域發(fā)明多項專利[4-5]。

20 世紀90年代，中國林科院林化所等單位報道了用塔拉單寧酸、倍花單寧酸取代五倍子單寧酸或直接用含沒食子酸的植物原料，如五倍子、塔拉粉作起始原料制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸的新工藝，進一步簡化了工藝過程，降低了成本[3]。在傳統(tǒng)工藝的改進方面，張鳳秀等對沒食子酸生產(chǎn)工藝中產(chǎn)生的廢液進行了再利用，將廢液中的沒食子酸再甲基化，可得到收率為70%的產(chǎn)物[6]。

1.2 酯水解法

1971年，Subramanian 等從植物中提取得到3,4,5-三甲氧基苯甲酸乙酯，水解后制得了3,4,5-三甲氧基苯甲酸[7]。由于受資源的限制，工業(yè)化生產(chǎn)比較困難。1996年，孟祥軍等以對羥基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)溴代、甲氧基化、甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，再經(jīng)水解也可得到產(chǎn)物，總收率為75.5%[8]。

1.3 醛氧化法

用高錳酸鉀、次氯酸鈉氧化3,4,5-三甲氧基苯甲醛制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸是一種較為簡便的合成路線，收率可達90%[8-9]。氧化法的關(guān)鍵是3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成。

木質(zhì)素經(jīng)氧化可以得到丁香醛、香蘭醛和對羥基苯甲醛。3者不經(jīng)分離，經(jīng)溴代、甲氧基化全部轉(zhuǎn)化為丁香醛，再經(jīng)硫酸二甲酯甲基化，可以得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛，該方法的缺點是3種醛的得率較低[10]。1992年，Carazza 等對桉樹木焦油進行分餾，取富含丁香醛及其衍生物的240～270℃餾分為原料，經(jīng)甲基化、氧化也可得到目標物[11]。

1999年，周寧章用對羥基苯甲醛作原料，經(jīng)溴代、甲氧基化、甲基化、氧化4 步合成了3,4,5-三甲氧基苯甲酸[12]：

在溴代反應中加入適量氯氣，使生成的溴化氫轉(zhuǎn)化為溴素，降低了溴的單耗。在甲氧基化一步，以堿式碳酸銅代替氯化亞銅催化劑，以甲醇和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）混合溶劑代替純DMF 溶劑，使產(chǎn)品成本降低，總收率提高。

2 3,4,5-三甲氧基苯甲酸的化學反應

3,4,5-三甲氧基苯甲酸的化學反應主要包括羧基上的反應、苯環(huán)上的取代反應和甲氧基官能團的反應等。

2.1 羧基上的反應

3,4,5-三甲氧基苯甲酸具有芳香酸的一般性質(zhì)，可生成酰氯、酸酐、酯和酰胺等羧酸衍生物。

在3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的制備反應中，主要是采用常規(guī)酯化法。在無水甲醇中，通入氯化氫氣體進行酯化，收率為94%；在NaOH 或NaCO3水溶液中，與硫酸二甲酯反應，該法收率較低，只有61%，且使用有毒的硫酸二甲酯，因此目前很少采用[13]；在濃硫酸催化下，與甲醇進行酯化[14]。酰氯的制備主要是與氯化亞砜、五氯化磷等氯化物作用[15]。酰氯與氨及胺類衍生物反應可生成酰胺化合物。

2.2 苯環(huán)上的親電取代反應

在苯環(huán)的2-位和6-位上可以發(fā)生親電取代反應。鹵代反應是在苯環(huán)的2-位上引入溴或碘，以便在苯環(huán)上引入其他基團。例如，通過溴代、甲氧基化反應，可得到2,3,4,5-四甲氧基苯甲酸[16]：

Hendrickson 等用氯甲基甲硫醚作為烷基化劑，以ZnCl2為催化劑，在二氯甲烷或二氯乙烷溶劑中進行反應，可在苯環(huán)的2-位或2-、6-位同時引入甲硫基甲基，再用Raney Ni 進行還原，可得到相應的甲基化產(chǎn)物[17]。通過原料的化學計量或控制反應時間，可得到單取代或二取代產(chǎn)物：

2.3 脫甲基反應

在脫甲基反應中，直接使用強酸，如發(fā)煙硫酸和濃硫酸，可脫去4-位甲氧基上的甲基，得到丁香酸，但選擇性較差，反應不完全[18]：

Horning 等用濃氫溴酸代替濃硫酸，收率可提高到83%[19]；胡先明等選用交聯(lián)聚苯乙烯絡(luò)合金屬鹽樹脂作為催化劑，與氫氧化鈉或氫氧化鉀作用，收率可達85%～90%，且可提高反應速度[20]。

2.4 Birch 還原反應

3,4,5-三甲氧基苯甲酸還可以發(fā)生Birch 還原反應，生成3,5-二甲氧基-1,4-二氫苯甲酸：

3,5-二甲氧基-1,4-二氫苯甲酸可用以合成β-環(huán)庚三烯酚酮[21]。

3 3,4,5-三甲氧基苯甲酸合成藥物的應用

以3,4,5-三甲氧基苯甲酸為中間體合成的藥物，主要是通過羧基上的反應來實現(xiàn)的。如早期開發(fā)的致幻劑酶斯卡靈，可以通過酯化、還原和取代等步驟生成腈，最后通過還原制得[13]。活性試驗證明，含有3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的藥物具有廣泛的生理活性[22]，這些藥物大多由3,4,5-三甲氧基苯甲酸或酰氯與胺縮合制得。

如胃粘膜保護藥曲昔匹特，可以通過3,4,5-三甲氧基苯甲酸與3-氨基吡啶縮合，然后中壓催化氫化制得[23]。用于治療心絞痛、急性心肌梗塞及心律失常的藥物克冠酸，可采用3,4,5-三甲氧基苯甲酸與SOCl2反應制得酰氯，不經(jīng)分離直接與6-氨基己酸鈉縮合而得[24]。其他通過酰氯合成的藥物還有磺胺增效劑TMP、抗心律失常藥603、鬼臼毒素相關(guān)藥物、抗焦慮藥三甲氧啉、退熱藥N-（3,4,5-三甲氧基苯甲酰基）-對-氨基苯酚等[18]。趙瑾等人采用類似的方法合成了3,4,5-三甲氧基苯甲酰茄呢基胺，期望具有治療心臟病、抗癌及抗?jié)钚訹25]。由3,4,5-三甲氧基苯甲酸的Birch 還原反應的產(chǎn)物，可以合成治療精神分裂癥的藥物7-氨甲基-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮[26]。利用不對稱合成方法，可以合成某些具有抗癌、抗HIV 活性的天然化合物[16，27]。

4 結(jié)束語

綜上所述，3,4,5-三甲氧基苯甲酸在藥物合成中已進行了廣泛的應用，受到了人們的高度重視和關(guān)注。但是3,4,5-三甲氧基苯甲酸的來源比較單一，合成方法和生產(chǎn)工藝需要進一步探索和改進，對其衍生物作為一個合成砌塊沒有得到充分發(fā)揮。因此，在該研究領(lǐng)域?qū)铣煞椒ā⒒瘜W反應及其在藥物合成中的應用應進一步開展研究和開發(fā)，特別是隨著工藝的完善，向多功能、低成本和綠色環(huán)保的方向發(fā)展必將取得更廣泛的應用前景。

[1]Takahashi R.Synthesis and solid-state polymerization of butadiyne derivatives with trialkoxyphenyl-urethane groups[J].Bull Chem Soc,2012,85（2）：236-239.

[2]金維高.醫(yī)藥中間體生產(chǎn)實用技術(shù)手冊[M].北京：化學工業(yè)出版社,2002.

[3]陳笳鴻.我國沒食子單寧化學利用現(xiàn)狀與展望[J].林產(chǎn)化學與工業(yè),2000,20（2）：71-82.

[4]Periasamy M.Preparation of trimethoxybenzoate esters and trimethoxybenzoic acid：US,4471134[P].1984-09-11.

[5]Periasamy M.Trimethoxybenzoate salts and trimethoxybenzoic acid from tannin methylation and hydrolysis：US,4501920[P].1985-02-26.

[6]張鳳秀,張光先,李學剛.沒食子酸廢母液合成3,4,5-三甲氧基沒食子酸的研究[J].西南農(nóng)業(yè)大學學報,1997,19（1）：13-16.

[7]Subramanian S,Sankara J.Ethyl 3,4,5-trimethoxybenzoate from Anacardium occidentale gum[J].J Indian Chem Soc,1971,48（10）：977-980.

[8]孟祥軍,葛欣,朱海鵬.3,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成研究[J].化學世界,1996,37（9）：479-480.

[9]Bayle J P,Perez F,Courtieu J.Oxidation of aldehydes by sodium chlorite[J].Bull Soc Chime Fr,1990,8：565-560.

[10]畢良武,吳在嵩,陳笳鴻.3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成及應用綜述[J].林產(chǎn)化學與工業(yè),1997,17（4）：73-80.

[11]Carazza F,Pereira M,Silva,G.Syringyl wood tar fraction as raw material for the production of pure chemicals[J].Bull Liaison-group polyphenols,1992,16（2）：345-348.

[12]周寧章.3,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成[J],大連輕工業(yè)學院學報,1999,18（3）：238-241.

[13]Tsao M.A new synthsis of mescalin[J].J Am Chem Soc,1951,73（11）：495-498.

[14]彭司勛,藥物化學[M].北京：化學工業(yè)出版社,1994：214.

[15]畢良武,吳在嵩.3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成及應用綜述[J].林產(chǎn)化學與工業(yè),1997,17（4）：73-80.

[16]Meyer A,Flisak J,Atiken R.An asymmetric synthesis of（-）-steganone .further application of chiral biaryl synthesis[J].J Am Chem Soc,1987,109（18）：5446-5449.

[17]Hendrickson J B,Decapite P M,Methylation of polysubstituted electron-rich aromatics and their Birch reduction[J].J OrgChem,1985,50（12）：2112-2115.

[18]Bogert M T,Coyne B B.Further studies of syringic acid and its derivatives[J].J Am Chem Soc,1929,51（2）：569-572.

[19]Horning E C,Parker J A.Polymethoxybromobenzenes[J].J Am Chem Soc,1952,74（8）：2107-2110.

[20]胡先明,李俊,陳艷平.合成丁香酸的新方法[J].林產(chǎn)化學與工業(yè),2001,21（1）,13-16.

[21]Chapman O L,Fitton P A.General synthesis of the troponoid system based on solvolysis of 1,4-dihydrobenzyl tosylates[J].J Am Chem Soc,1963,85（1）：41-45.

[22]IrikuraT,Kasuga K.New antiulcer agents.1.syntheses and biological activities of 1-acyl-2,3 and 4 -sub stituted benzamidopiperidines[J].J Med Chem,1971,14（4）,357-392.

[23]王鳳蘭,孟祥軍,周華.曲昔匹特的合成研究[J].化學世界,1998,39（8）：415-416.

[24]姚愛平,胡永洲,劉滔.克冠酸的合成工藝改進[J].浙江大學學報：醫(yī)學版,1999,28（6）：39-40.

[25]趙瑾,宋金勇,王超杰.3,4,5-三甲基苯甲酰茄呢基胺的合成[J].應用化學,2003,20（1）：95.

[26]Pita B,Masaguer C F,Ravi?a E.A simple efficient method of regioselective synthsis 0f 7-aminomethyl-7,8-dihydro-6H-quinolin 5-ones,new potential CNS agents[J].Tetrahedron Lett,2000,41,9829-9832.

[27]Nelson T D,Meyers A I.A rapid total synthesis of an ellagitannin[J].J Org Chem,1994,59（9）：2577-2580.