張艷萍， 劉志紅， 周艷秋， 杜 輝， 王 純， 吳瑞芳

(北京大學(xué)深圳醫(yī)院婦產(chǎn)科， 廣東 深圳 518036)

子宮頸癌(Cervical Cancer)是嚴(yán)重威脅女性健康的婦科惡性腫瘤，與宮頸癌密切相關(guān)的宮頸上皮內(nèi)瘤變(Cervical Intraepithelial Neoplasia，CIN)可分為三級(jí)，即CINⅠ級(jí)、CINⅡ級(jí)與CINⅢ級(jí)，CINⅡ級(jí)與CINⅢ級(jí)為宮頸癌的癌前病變。目前，臨床上對(duì)CINⅡ的治療多選擇LEEP術(shù)。Ostor［1］研究CINⅡ的自然轉(zhuǎn)歸，結(jié)果表明CINⅡ的自然逆轉(zhuǎn)率為40%、持續(xù)率約40%、進(jìn)展率約20%，進(jìn)展為宮頸浸潤(rùn)癌的機(jī)率約為5%。由于LEEP術(shù)為有創(chuàng)性治療，且有一定的并發(fā)癥，故對(duì)于CINⅡ有通過(guò)單純觀察的期待療法或以藥物促進(jìn)病變逆轉(zhuǎn)而獲得痊愈的可能。本文報(bào)道2006年到2010年間我院經(jīng)陰道鏡下多點(diǎn)活檢病理診斷為CINⅡ而以保婦康栓藥物保守治療的26例患者轉(zhuǎn)歸，分析藥物治療的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例資料:2006年到2010年期間，北京大學(xué)深圳醫(yī)院婦產(chǎn)科子宮頸癌早診早治中心經(jīng)陰道鏡下宮頸活檢，病理診斷為CINⅡ，選擇藥物保守治療的患者26例，年齡19－58歲，平均30.38±8.237歲，＜30歲的年輕患者13例，未孕婦4例，未產(chǎn)婦13例，性伴侶≥2人16例，性伴侶≥3人6例，排除全身其他系統(tǒng)惡性疾病可能。所有患者均簽署CINⅡ藥物保守治療知情同意書(shū)，告知在觀察期間可能出現(xiàn)病變持續(xù)、病變進(jìn)展、藥物保守治療失敗需手術(shù)治療等可能，每一患者建立各自檔案并定期隨診。

1.2 治療方法及隨診內(nèi)容:26例患者分為保婦康栓藥物治療組及干擾素栓藥物治療組，于月經(jīng)干凈后第3天始，每日睡前使用保婦康栓1枚塞陰道，連續(xù)使用16－24d/月，共持續(xù)治療3－6月;或隔日睡前使用干擾素栓1枚塞陰道，連續(xù)使用18天/月，共持續(xù)治療3－6月。藥物治療期間使用避孕套避孕，交代患者增強(qiáng)抵抗力。治療后3個(gè)月復(fù)查液基細(xì)胞學(xué)檢查(LCT)、HCⅡ法高危型HPV檢測(cè)及陰道鏡檢查，必要時(shí)宮頸活檢;治療6月再次復(fù)查上述項(xiàng)目;此后每6－12月復(fù)查一次，對(duì)于隨診中細(xì)胞學(xué)診斷≥LSIL或未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞伴HR－HPV陽(yáng)性，及/或HR－HPV持續(xù)陽(yáng)性(≥1年)者行陰道鏡下多點(diǎn)活檢，病理診斷?；颊咿D(zhuǎn)歸分為病變逆轉(zhuǎn)、持續(xù)與進(jìn)展。逆轉(zhuǎn):病變逆轉(zhuǎn)至CINⅠ或更低級(jí)別;持續(xù):病變?nèi)詾镃INⅡ;進(jìn)展:病變進(jìn)展至CINⅢ或更高級(jí)別。每次復(fù)查后根據(jù)檢查結(jié)果及患者意愿決定患者是否繼續(xù)觀察或手術(shù)治療。若患者行LEEP手術(shù)，則自LEEP術(shù)始隨診結(jié)束。

2 結(jié)果

2.1 藥物治療后病變逆轉(zhuǎn)患者資料分析:26例選擇藥物保守治療的CINⅡ患者，9例通過(guò)藥物治療在隨診過(guò)程中經(jīng)LCT、HR－HPV檢測(cè)及陰道鏡證實(shí)病變逆轉(zhuǎn)，7例為保婦康栓治療，2例為干擾素栓治療組，該9例患者年齡19－37歲，平均27.56±7.073歲，年輕患者(＜30歲)6例，6例無(wú)生育史。9例患者隨診24－48個(gè)月，使用保婦康栓治療的患者，治療3個(gè)月時(shí)復(fù)查經(jīng)陰道鏡下宮頸活檢證實(shí)3例為CINⅠ，4例為宮頸HPV感染;治療6個(gè)月時(shí)復(fù)查2例為CINⅠ，4例為宮頸HPV感染，1例為慢性宮頸炎;治療12個(gè)月時(shí)復(fù)查1例為宮頸HPV感染，6例為慢性宮頸炎;使用干擾素栓治療的患者，治療3個(gè)月時(shí)復(fù)查經(jīng)陰道鏡下宮頸活檢證實(shí)1例仍為CINⅡ，1例為CINⅠ;治療6個(gè)月時(shí)復(fù)查1例為CINⅠ，1例為宮頸HPV感染;治療12個(gè)月時(shí)復(fù)查2例為宮頸HPV感染;此后每6－12月的隨診中，7例患者多次復(fù)查L(zhǎng)CT及HR－HPV檢測(cè)均未提示異常，2例患者在隨診過(guò)程中行LCT提示低度上皮內(nèi)瘤變，行陰道鏡下宮頸活檢提示宮頸HPV感染，予保婦康栓治療后復(fù)查正常。

2.2 藥物治療后改為L(zhǎng)EEP術(shù)治療患者資料分析:26例最初選擇藥物保守治療的CINⅡ患者，17例最終選擇LEEP手術(shù)，7例為保婦康栓治療組，10例為干擾素栓治療組。該17例患者年齡22－58歲，平均31.88±8.609歲，年輕患者(＜30歲)7例，7例無(wú)生育史。17例患者藥物治療后隨診3－24個(gè)月，使用保婦康栓治療的患者，治療3個(gè)月時(shí)復(fù)查經(jīng)陰道鏡下宮頸活檢證實(shí)4例仍為CINⅡ，1例為CINⅠ，1例進(jìn)展至CINⅢ，1例為宮頸 HPV感染，進(jìn)展為 CINⅢ的1例患者行LEEP手術(shù)治療，2例持續(xù)為CINⅡ患者選擇LEEP手術(shù)治療;余4例患者隨診至6個(gè)月時(shí)復(fù)查，3例為CINⅡ，1例為CINⅠ，該4例患者均選擇LEEP手術(shù)治療(其中，1例病變逆轉(zhuǎn)為CINⅠ的患者拒絕繼續(xù)觀察，要求LEEP手術(shù));7例保婦康栓治療的患者在隨診至6個(gè)月時(shí)全部結(jié)束隨診;使用干擾素栓治療的患者，治療3個(gè)月時(shí)復(fù)查經(jīng)陰道鏡下宮頸活檢證實(shí)6例仍為CINⅡ，3例為CINⅠ，1例為宮頸HPV感染，5例持續(xù)為CINⅡ患者選擇LEEP手術(shù)治療;余5例患者隨診至6個(gè)月時(shí)復(fù)查，1例為CINⅡ，3例為CINⅠ，1例為宮頸HPV感染;該5例患者繼續(xù)隨診，12個(gè)月時(shí)復(fù)查，1例為CINⅡ，1例為CINⅡ累腺，1例為 CINⅠ，1例為宮頸HPV感染，1例進(jìn)展至CINⅢ(復(fù)查過(guò)程中為CINⅠ)，1例CINⅡ累腺及1例CINⅢ患者選擇LEEP手術(shù)治療;余3例患者隨診至24月，其中1例18月時(shí)復(fù)查為CINⅡ累腺，行LEEP手術(shù)，余2例24月復(fù)查1例為CINⅡ(復(fù)查過(guò)程中多次宮頸活檢均提示宮頸HPV感染)，1例為CINⅢ(復(fù)查過(guò)程中為CINⅠ)，均選擇LEEP手術(shù)治療，10例干擾素栓治療的患者在隨診至24月時(shí)全部結(jié)束隨診。

2.3 兩種藥物治療效果比較:在使用藥物治療隨診期間，根據(jù)其陰道鏡活檢病理結(jié)果將其轉(zhuǎn)歸分為逆轉(zhuǎn)、持續(xù)和進(jìn)展。本文資料，使用保婦康栓治療的患者病變逆轉(zhuǎn)率高于使用干擾素栓的患者，但兩組的逆轉(zhuǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.075，＞0.05)，如表 1所示。由表2、3中可見(jiàn)，隨診至藥物治療3個(gè)月時(shí)，保婦康栓治療組比干擾素栓治療組有較高的病變逆轉(zhuǎn)率，較低的病變持續(xù)率，但兩組間的病變逆轉(zhuǎn)率、病變持續(xù)率、病變進(jìn)展率相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;隨診至藥物治療6個(gè)月時(shí)，干擾素栓治療組比保婦康栓治療組有較高的病變逆轉(zhuǎn)率，較低的病變持續(xù)率，但不排除為剔除部分在治療3個(gè)月時(shí)已行LEEP手術(shù)患者所致，兩組間相比仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩種藥物治療病變逆轉(zhuǎn)率

表2 兩種藥物治療后3個(gè)月時(shí)病變情況

保婦康栓組與干擾素組逆轉(zhuǎn)率的比較:X2=1.330，P=0.249 ＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。保婦康栓組與干擾素組持續(xù)率的比較:X2=2.345，P=0.126＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。保婦康栓組與干擾素組進(jìn)展率的比較:X2=0.891，P=0.345 ＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩種藥物治療6個(gè)月時(shí)病變情況

3 討論

3.1 選擇藥物治療的依據(jù):近年來(lái)，由于了解到從宮頸癌前病變發(fā)展到早期浸潤(rùn)癌，再到浸潤(rùn)癌這一過(guò)程一般要經(jīng)歷漫長(zhǎng)的時(shí)間，約有20－50%的病變可發(fā)生逆轉(zhuǎn)或自然消退，以及CIN和早期癌變?cè)\治水平提高，對(duì)于CIN的治療策略趨于保守。持續(xù)性HPV感染發(fā)展到CINⅠ一般需要2－5年，CINⅠ進(jìn)展到CINⅡ需要4－5年，CINⅡ/CINⅢ進(jìn)展到宮頸浸潤(rùn)癌需要9－15年。由于從CINⅡ發(fā)展到宮頸浸潤(rùn)癌還需經(jīng)過(guò)CINⅢ，而CINⅢ完全可以通過(guò)LEEP手術(shù)或子宮切除術(shù)獲得治愈，這使對(duì)CINⅡ進(jìn)行藥物保守治療更有安全保障。CINⅡ有40%的自然逆轉(zhuǎn)率，且LEEP手術(shù)后可能出現(xiàn)感染、宮頸狹窄、宮頸粘連梗阻、宮頸子宮內(nèi)膜異位癥、月經(jīng)改變、病灶殘留、復(fù)發(fā)，以及由于術(shù)后宮頸疤痕、機(jī)能不全等對(duì)妊娠和分娩的潛在影響，如果能通過(guò)藥物保守治療促使CINⅡ患者病變逆轉(zhuǎn)，則可避免手術(shù)治療。

3.2 藥物治療的可行性研究:大部分患者由于心理緊張因素、隨診條件限制、隨診費(fèi)用等因素影響，而傾向于選擇一次性治療治愈率較高的LEEP手術(shù)，本文分析26例愿意接受藥物保守治療并堅(jiān)持隨診的患者轉(zhuǎn)歸。從26例患者的治療情況，9例患者藥物治療后病變逆轉(zhuǎn)，逆轉(zhuǎn)率34.62%，避免了LEEP手術(shù)。該9例患者6例年齡＜30歲，且6例未生育，所以能堅(jiān)持較長(zhǎng)時(shí)間的隨診。其中保婦康栓治療逆轉(zhuǎn)率50%，治療3個(gè)月病變逆轉(zhuǎn)率64.29%，高于文獻(xiàn)報(bào)道［1］，從本文資料也可得知，保婦康栓治療效果優(yōu)于干擾素栓。17例患者由于各種原因，最終選擇了改用LEEP術(shù)，這17例患者中，僅有2例進(jìn)展為CINⅢ，2例為CINⅡ累腺，病變進(jìn)展率為7.69%;3個(gè)月復(fù)查時(shí)已有7例CINⅡ患者放棄繼續(xù)觀察，6個(gè)月復(fù)查時(shí)有3例CINⅡ患者和1例CINⅠ患者放棄觀察，該11例患者均選擇了LEEP手術(shù)治療，如果這11例患者仍然選擇繼續(xù)觀察，最終的治療結(jié)果是否為病變逆轉(zhuǎn)或消失，均不可得知。隨診過(guò)程中，有2例治療后復(fù)查為CINⅠ的患者，又進(jìn)展為CINⅢ，1例宮頸HPV感染的患者進(jìn)展為CINⅡ，說(shuō)明即使經(jīng)過(guò)保守治療，病變暫時(shí)逆轉(zhuǎn)或消失后仍有繼續(xù)進(jìn)展為高級(jí)病變的風(fēng)險(xiǎn)，這也是藥物保守治療后需要長(zhǎng)期隨診的原因。

3.3 CINⅡ的治療策略:目前對(duì)于宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級(jí)的治療，治療指南［2］仍然是傾向于選擇物理治療方法或LEEP手術(shù)，因?yàn)榭紤]到大部分CINⅡ病變會(huì)持續(xù)存在或進(jìn)展，且大多數(shù)患者不愿意或沒(méi)有條件接受長(zhǎng)時(shí)間的隨診，所以臨床上處理CINⅡ也多行LEEP手術(shù)治療。近年來(lái)，保婦康栓的抗病毒作用備受關(guān)注，其主要成分為莪術(shù)油和冰片等。莪術(shù)根莖含有多種抗癌有效成分，如莪術(shù)醇、莪術(shù)酮、吉瑪酮等，具有消炎止痛、活血化瘀、去腐生肌、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的功效，它通過(guò)抑制癌細(xì)胞增殖［3］、抑制腫瘤細(xì)胞 HPVE6、E7表達(dá)、抑制細(xì)胞周期來(lái)發(fā)揮其抗HPV病毒的作用。而干擾素對(duì)高危型HPV感染引起的宮頸病變的干預(yù)效果尚未肯定［4］。我院宮頸癌早診早治中心已有大量的臨床資料證實(shí)保婦康栓可有效治療CINⅠ，由于CINⅡ有較CINⅠ高病變持續(xù)率及低病變逆轉(zhuǎn)率，保婦康栓可否用于治療CINⅡ尚待研究。26例患者中9例通過(guò)藥物保守治療觀察至今病變未持續(xù)或進(jìn)展，其中7例經(jīng)保婦康栓治愈，其治愈率及病變逆轉(zhuǎn)率高于干擾素栓，病變持續(xù)率低于干擾素栓，本研究中比較兩組間治療效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不排除因樣本量小影響了統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，但該結(jié)果提示了保婦康栓治療作為CINⅡ的一種可選擇的治療方法的可能。由于病例數(shù)太少，尚不能確定其作為常規(guī)治療的可行性。藥物保守治療通過(guò)藥物不同程度地抑制病毒復(fù)制或提高機(jī)體免疫力減少HPV負(fù)荷量，依靠機(jī)體正常的免疫功能清除病毒后讓宮頸病變逆轉(zhuǎn)或未進(jìn)展，但有病變的宮頸因仍然保留，在繼續(xù)觀察的過(guò)程中會(huì)否再次出現(xiàn)病變進(jìn)展而最終仍需通過(guò)LEEP手術(shù)治愈也是不可知的，這需要患者長(zhǎng)期的治療配合，并需接受高額的檢查費(fèi)用，也正是因?yàn)檫@些原因限制了CINⅡ藥物保守治療的選擇及研究。

［1］Ostor AG.Natural history of cervical intraepithelial neoplasia:a critical review［J］.Int Gynecol Pathology，1993，12(2):186－192.

［2］Di Roma E，Parlavecchio E，Vettraino G，et al.CIN:multicentric study of therapeutic strategies［J］.Minerva Ginecol，2001，53(6):379 －382.

［3］張小燕，卞美璐.保婦康栓對(duì)人乳頭狀瘤病毒抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2007，21(4):216－219.

［4］趙超，魏麗惠.干擾素α－2β對(duì)宮頸癌細(xì)胞HPV16 E6E7基因抑制作用的研究［J］.中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志，2005，6(3):192－195.